Una pastilla para tratar la enfermedad de Huntington?

Si me hubiesen preguntado hace unos años que en el 2020 empezaríamos estudios clínicos con una terapia en pastilla que trataría la causa de la enfermedad, no me lo hubiera creído.

Durante mucho tiempo, desde que empecé a trabajar como científico en la fundación CHDI, he trabajado mucho en el desarrollo de terapias experimentales que “silencien” el gen de la Huntingtina, con el objetivo de eliminar la expresión de la proteína que causa la enfermedad. Este trabajo ha conllevado, por ejemplo, a que la compañía Roche avance el programa de los ASOs a la fase 3 (la última fase de estudios clínicos), o de que la compañía Uniqure desarrolle la primera terapia génica para la enfermedad.

Ambos han sido grandes noticias para toda la comunidad de Huntington. Sobre estos programas he escrito muchas veces en este blog (pueden leer lo que escribí haciendo una búsqueda).

A pesar de estos avances, hemos seguido buscando otras vías terapéuticas que se avancen para obtener un perfil más deseado: por ejemplo, tanto las terapias de Uniqure como Roche eliminan también la expresión del gen ‘normal’ (la copia de HTT que no está expandida). Idealmente, se busca alguna terapia que solo afecte, o que afecte preferentemente, a la copia expandida. En este aspecto, la compañía Wave tiene un programa en Fase 2 con un ASO dirigido a secuencias de ADN solo halladas en la copia expandida. La comparación entre los ASOs de Wave y Roche será muy importante para ver cuál funciona mejor o la que tiene menos efectos secundarios. La otra compañía con la que trabajamos ya desde hace años es Takeda, que adquirió la terapia de los ZFPs (idea que desarrollamos con Sangamo desde el 2010; el programa se adquirió por Takeda en el 2017). esta terapia también es selectiva para la mutación y esperemos empiecen estudios clínicos en el 2022.

Otras vías terapeúticas

El segundo problema de todas estas 4 terapias, y quizás el que mas me preocupa, es el hecho de que las terapias requieren intervención quirúrgica y la distribución de las drogas es subóptima, pues no llega a todas las regiones afectadas por la enfermedad en el sistema nervioso. En el caso de Uniqure y Takeda, las terapias moleculares se administran directamente en los ganglios basales (el núcleo caudado y el putamen), la región más afectada en la enfermedad de Huntington, y por lo tanto se requiere de un centro de neurocirugía. Esto es difícil, costoso y requiere centros especializados, los cuales limitan potencialmente -si las terapias se aprueban – donde se pueden administrar.

Pienso en mis amigos de Venezuela, por ejemplo, donde veo muy difícil que se puedan hacer accesibles este tipo de terapias.

En el caso de los ASOs, estos se administran por punción lumbar, cada 2 o 4 meses…. por el resto de la vida del paciente…. aunque la terapia funcione, el coste incurrido para el paciente y sus familiares será alto. Estos tratamientos son similares, de alguna manera, a la diálisis para problemas del riñón – requieren estar cerca de centros especializados que puedan hacer este tipo de procedimiento con frecuencia.

Alto Coste

Para que se entienda la complejidad de estas terapias, y los amplios costos de producción y de administración, el coste va a ser alto. En el caso de Roche o Wave, puede ser como $200,000 dólares USA por año… y en el caso de terapias génicas (que solo se tienen que administrar una vez en la vida), puede llegar el precio a medio millón u un millón de dólares por paciente!

Aunque los planes de salud de la mayoría de países los aprobarán, como ha pasado en otras enfermedades, estos costes y la complejidad de la administración harán que el proceso sea complejo y que las asociaciones de pacientes se deban de organizar para asegurar que los planes de salud incluyan estas terapias, si es que se aprueban. En los próximos 2-3 años, sabremos con certeza si estas terapias tan innovadoras tienen un efecto positivo, y si retrasan el desarrollo de la enfermedad.

No os confundáis – estos estudios y estas terapias son extremadamente importantes – pero deberíamos seguir trabajando en conseguir nuevas terapias que tengan un mejor perfil en cuanto a cómo se administran, en cuanto al precio, y a su accesibilidad a todo el mundo, particularmente a personas que viven en sociedades menos afluentes o con planes de salud que tengan dificultades en adquirirlas. Como en Venezuela o zonas con menos recursos en Latinoamérica.

Novartis y PTC

Por esto, las recientes noticias de Novartis y PTC Therapeutics son muy esperanzadoras. Para mí es difícil explicar cómo me siento, ya que tengo conocimientos de estos programas a un nivel profundo y de hace años, simplemente no puedo comunicar este tipo de avances hasta que no se hagan públicos. Con PTC trabajamos por 2 años juntos en su programa, que va a entrar a estudios clínicos en los próximos meses. Con Novartis, estamos trabajando juntos para facilitar los estudios clínicos y estudiar la droga en modelos animales.

Novartis recientemente anunció que habían recibido designación huérfana de la FDA americana para comenzar estudios cae Fase 2.

Leer aquí el anuncio de Novartis.

Leer aquí el anuncio de PTC

Por primera vez, y algo que no consideraba muy posible hace hace poco tiempo, se han descubierto unas terapias que eliminan la expresión de la Huntingtina, y en todo el cuerpo. Todas las celular del cerebro responden a la medicación. Y son terapias orales – una pastilla.

Increíble!

Ademas de estos dos programas, nosotros llevamos tiempo trabajando en un programa de CHDI intentando mejorar estos tratamientos, para que tengan aún un perfil mejor… que penetren mejor en el sistema nervioso, que tengan mejor tolerabilidad, etc. y ademas buscando biomarcadores que sean accesible en sangre.

A pesar de las complejidades de la enfermedad y del desarrollo de terapias, lo cierto es que estas nuevas moléculas pueden revolucionar el tratamiento de la enfermedad. Al ser pastillas no necesitan centros especializados para administrarse, y pueden hacerse asequibles a todo el mundo. El precio si se aprueban (aún falta mucho tiempo, entre 3-5 años sabremos) será mucho mas asequible.

Además, las personas asintomáticas – en teoría- podrían empezar a tomar la medicación antes de que los síntomas aparezcan…. previniendo el desarrollo de síntomas. Este es el sueño que todos tenemos.

Pero….

Por el mecanismo de acción de estas terapias, las dos copias de HTT se ven afectadas, bajándoselos tambien el nivel de la proteína normal. El hecho de que estas drogas llegan a todo el cuerpo, pueden aparecer síntomas negativos por el hecho de que estamos bajando demasiado la expresión de la proteína normal…. por ejemplo, recientes publicaciones indican de que HTT puede tener una función importante en el hígado o el pancreas, de personas adultas (aparte de en el sistema nervioso), con lo cual es posible que la dosis deba de tener estas funciones en cuenta. Las terapias son muy potentes y la supresión de la expresión de HTT pueden llegar a un 90% en todo el cuerpo. El tiempo dirá, pero los profesionales farmacéuticos tienen mucha experiencia diseñando terapias orales y saben encontrar maneras de evitar este tipo de problemas, a través de distintas formulaciones, o de solamente administrar la terapia una vez a la semana, por ejemplo. Además, los fármacos ‘tradicionales’ son reversibles y si hay un problema, siempre se puede parar el tratamiento o bajar la dosis.

En estos momentos, sobre estos temas se centra el trabajo que estamos realizando en CHDI para optimizar estos fármacos.

Cómo se identificaron estas drogas????

La vida siempre es fascinante, y te trae sorpresas inesperadas.

PTC empezó a trabajar en encontrar drogas orales ya hace muchos años, y decidieron invertir en screening de muchos compuestos para ver si alguno bajaba la expresión de HTT (nosotros también invertimos mucho tiempo en esto, pero sin suerte…) PTC también había trabajado en otra enfermedad genética fatal, llamada SMA (atrofia muscular espinosa), que esta causada por una mutación que elimina la expresión de un gen (SMN1) que es necesario para las neuronas espinales motoras. Con esta enfermedad, muchos niños mueren a las 2-3 años de edad. Recientemente se aprobaron las primeras terapias para esta enfermedad, terapias moleculares (ASOs y ahora droges tradicionales) que regulan la expresión del gen SMN2 (que cumple la misma función que el gen mutado, SMN1). Estas drogas actúan al nivel del RNA mensajero, regulando un proceso molecular llamado ‘splicing’ del RNA. En el caso de SMN2, estas drogas incrementan la expresión del gen SMN2, salvándole la vida a los niños. Realmente maravilloso.

Bueno, dio la casualidad, que el mismo mecanismo que incrementa la expresión de SMN2, baja la expresión de HTT….. PTC lo encontró durante el screening de sus colecciones de compuestos químicos, ya que tenían los compuestos que funcionaban para regular SMN2. Novartis lo encontró mirando los datos que obtuvieron estudiando branaplan, la droga que se aprobó para SMA – cuando vieron el perfil de los genes que se regulaban con branaplan, descubrieron que HTT también estaba regulado, aunque en el caso de HTT, la expresión se eliminaba. Novartis presentó estos datos en la reunion del Huntington Study Group (HSG) recientemente.

Estas drogas funcionan a través de regular el programa molecular de splicing de los RNAs mensajeros, que codifican las proteínas. Splicing es un mecanismo esencial para generar diversidad en el proteoma humano, y la gran mayoría de genes en los mamíferos tienen una compleja regulación de expresión génica debido al splicing.

Si quereis ver un video sencillo sobre como funciona el splicing, miradlo aqui:

En el caso de HTT, en las secuencias del intron 49, hay una región del RNA que facilita un splicing entre el exon 49 y un fragmento del intron 49 (en vez de lo que pasa normalmente donde se unen las secuencias del exon 49 con el exon 50). La molécula introduce un ‘error’ en el mecanismo de splicing y al unirse la región del exon 49 con la secuencia del intron 49, que codifica un codon ‘STOP’, hace que haya una terminación prematura del RNA de HTT, el cual se degrada. Es algo complejo de explicar, sobre todo si no tenéis conceptos de biología molecular. Pero sabemos exactamente que secuencias son necesarias y cómo funcionan estas drogas.

El programa de PTC sigue evolucionando hacia la clínica. Les mantendré informado de sus avances, y de los nuestros en CHDI.

 

 

Este tipo de suerte es fundamental en la evolución de la ciencia y medicina. Algo que antes parecía imposible de lograrse, ahora es una realidad. Como branaplan está aprobado para el tratamiento de SMA, los estudios en Huntington van a ir acelerados, y de hecho se espera que el primer paciente pruebe la terapia a comienzos del 2021.

Con esto quería terminar para desearles unas felices fiestas en casa. Ha sido un año brutal para todos, pero es esencial que se aíslen, y se cuiden. No queremos mas afectados por el Covid.

El 2021 se presenta con mucho optimismo. Vamos a solucionar el Covid y seguir avanzando para tratar la enfermedad de Huntington – con estas terapias nuevas, todo brilla un poco mas.

No pierdan la esperanza!

Nacho