¿Evolución, Huntingtina y Cáncer?

Un manuscrito reciente de un grupo sueco (Ji et al., The Lancet, 2012) ha revelado que la incidencia de cánceres entre individuos portadores de genes mutantes de poliglutamina expandida (y particularmente expansiones de Huntingtina) es significativamente menor que en la población general, incluso después de ajustar por edad Este estudio es una continuación del trabajo previo realizado por este grupo y otros, realizado para investigar si las mutaciones en genes que contienen regiones poliglutamina expandidas confieren una ventaja biológica. En cuanto a otras condiciones genéticas fatales, la gente a menudo se ha preguntado por qué la prevalencia de los trastornos que matan a las personas se mantiene constante en la población. Se puede suponer que si estas mutaciones (con una penetrancia alta o completa y de naturaleza genética dominante) matan a quienes las portan, la selección natural operaría lentamente para eliminar estas mutaciones perjudiciales, y la incidencia debería disminuir con el tiempo. Claramente, este no es el caso en la EH: la prevalencia es constante y no hay signos de que los alelos expandidos estén bajo 'selección negativa'. Entonces, ¿por qué es esto?

La selección negativa se refiere al proceso de selección natural mediante el cual los cambios en el genoma que son perjudiciales o que disminuyen la "aptitud" (la capacidad de las mutaciones que se transmiten a la siguiente generación) se eliminarán (o disminuirán) a medida que pasa el tiempo. . Inicialmente se hicieron algunos argumentos para explicar la falta de selección negativa en la EH debido al inicio tardío de la enfermedad. Después de todo, la mayoría de las personas que comienzan a tener síntomas de la EH los desarrollan después de haber tenido hijos. Si este es el caso, entonces tener la mutación no debería afectar el número de descendientes y, por lo tanto, la selección negativa no operaría para eliminar estas mutaciones de la población. En gran medida, es cierto que la mayoría de los portadores de la EH tienen hijos antes de la aparición de la enfermedad; sin embargo, otros factores pueden afectar el número de niños en familias en riesgo de EH. Por ejemplo, es bien sabido que la sociedad rechaza a las personas con trastornos genéticos en su familia. Casarse con familias que se sabe o se sospecha que padecen un trastorno genético no es bienvenido. Desde esta perspectiva psicológica y social, la aptitud física puede verse afectada simplemente por el hecho de que las personas pueden no querer casarse y tener hijos con personas sospechosas de tener la EH o de ser portadoras potenciales del gen. Esto es bien conocido en muchas culturas, pero quizás las poblaciones aisladas de HD en América del Sur (los municipios de Maracaibo en Venezuela quizás el ejemplo más conmovedor) ilustran este punto muy bien. Sin embargo, incluso en estas poblaciones no hay evidencia de selección negativa que yo sepa (aunque no se han realizado estudios epidemiológicos genéticos rigurosos).

En todo caso, pequeños estudios han revelado que el número de descendientes de personas portadoras de la mutación de la EH aumenta. Esto fue cierto cuando se midió el número de hijos de personas portadoras de la mutación HD en comparación con la población general, pero aún más informativo, ¡el hecho de que los portadores de la mutación tuvieran más hijos que sus hermanos que no portaban la mutación! (ver Carter y Nguyen, BMC Medical Genetics 2011). Este hallazgo, si se reproduce en estudios de población más grandes, sugiere que tal vez la mutación Htt confiere una ventaja evolutiva a quienes la portan (y contribuye a mantener la mutación en la población a pesar de su naturaleza fatal). Estos informes destacan un aspecto a menudo pasado por alto de la contribución genética de estas mutaciones, la ventaja selectiva para quienes las portan. Este fenómeno se llama 'pleiotropía antagónica'. Pleiotropía es un término utilizado para definir el hecho de que la mayoría de las proteínas llevan a cabo una miríada de funciones en el organismo: la mutación en la EH conduce a la EH y a la muerte de los individuos, pero también podría conferir otros efectos funcionales distintos de la EH, que podrían ser beneficioso para aquellos que portan la proteína mutante. Si bien la función Htt aún no está clara, sabemos que desempeña múltiples funciones: es fundamental para el desarrollo embrionario; modula la transcripción, la producción de energía y otras funciones aún mal definidas en términos moleculares. La 'pleiotropía antagónica' se refiere al hecho de que dos funciones de la misma proteína pueden 'ser antagónicas' entre sí en términos de selección natural. Esto se ilustra mejor con las mutaciones de anemia de células falciformes (que pueden causar la muerte) y la resistencia a la malaria. La mutación conduce a la enfermedad, pero se mantiene (o se selecciona) porque en áreas donde la malaria es endémica, las mutaciones hacen que las personas sean más resistentes a la infección por el patógeno que causa la malaria. Si bien la historia no es tan clara en HD, el principio podría aplicarse. Algo acerca de la expansión podría conferir un efecto positivo a los portadores de la mutación, razón por la cual podría mantenerse en la población. Dado que la mayoría de las personas en la historia no vivían mucho tiempo (la vida útil durante la mayor parte de nuestro tiempo como especie fue inferior a los 40 años), quizás morir de HD no fue una fuerte presión negativa ya que las personas no vivían tanto.

La belleza de los datos epidemiológicos es que brindan información imparcial: los hallazgos sobre la menor incidencia de cáncer y el mayor número de descendientes entre los portadores de la EH son de naturaleza descriptiva; destaca que esto pasa, pero no nos dice cómo o por qué. Pero son pistas importantes sobre qué mecanismos podrían estar modulando las expansiones de Htt y poliglutamina. Ahora bien, estas observaciones abren ampliamente la puerta para que la comunidad investigadora trate de investigar cómo está ocurriendo esto. Un mecanismo clave conocido para modular la susceptibilidad al cáncer es una proteína llamada p53, un "guardián" clave de la progresión del cáncer. Las mutaciones de p53 representan un gran porcentaje de cánceres en la población general, y la biología de p53 se ha relacionado con la EH durante bastante tiempo. p53 es una proteína crítica en el control del ciclo celular y la respuesta al daño del ADN (quizás los mecanismos conocidos más importantes relacionados con el cáncer). El enlace Htt-p53 podría ser la explicación de la reducción de la incidencia de cáncer en la EH, pero en este momento se desconoce cómo sucede esto. Con el proyecto de secuenciación del genoma, la comprensión del vínculo entre las vías del cáncer y la EH es factible y debe ampliarse al ámbito del análisis molecular. Con la capacidad de obtener células derivadas de pacientes humanos (y células madre), los investigadores ahora pueden comenzar a comprender si realmente existe una fuerte conexión entre las expansiones de HD y la señalización de p53, y cuál es exactamente esta interacción. Esto es importante, ya que, a través de estos estudios, podríamos identificar vías moleculares específicas en las que podrían funcionar las mutaciones de Htt. Sin duda, el trabajo futuro responderá a la pregunta de si p53 u otras vías del cáncer son relevantes para la función de Htt mutante.

Otro punto interesante es el hecho de que la EH es causada exclusivamente por mutaciones en el tracto de poliglutamina. Sin embargo, la expansión 'normal' de los tractos de poliglutamina es un desarrollo novedoso durante la evolución (ver, por ejemplo, el gran y completo trabajo del grupo de Elena Cattaneo en esta área). Es decir, el tracto polyQ no aparece hasta el final de la evolución, y la expansión es mayor en los mamíferos que en otras especies. Por lo tanto, el tracto polyQ no es necesario para las funciones más antiguas conservadas evolutivamente de Htt! Por ejemplo, en insectos y otros organismos, no existe una región Htt polyQ; en roedores, el 'tracto' es bastante pequeño (7-10 glutaminas). Solo en los grandes mamíferos y particularmente en los primates, la extensión de polyQ es grande dentro del 'rango normal' (por ejemplo, en la población humana, la extensión promedio es de 15 a 25 glutaminas). Esto plantea la pregunta de por qué la expansión se promueve tan tarde en la evolución molecular del gen Htt, y por qué principalmente en los grandes mamíferos. Claramente, la expansión confiere alguna ventaja a los animales con cerebros grandes, y es probable que esta función sea la base de la expansión tanto en el rango 'normal' como probablemente también en el rango 'patogénico'. Nuevamente, la evolución molecular nos está enviando un mensaje claro aquí: las expansiones Htt polyQ han sido seleccionadas porque hacen algo ventajoso para el organismo: la pregunta es qué y cómo podemos usar esta información para nuestro beneficio. Hacer que el tracto polyQ sea más grande parece una buena idea a juzgar por los datos genéticos, pero ir demasiado lejos no es tan bueno... ¡parece un tema común en la biología y la psicología humanas!

¡Qué tenga un buen fin de semana!

nacho