Huntingtina y desarrollo cerebral

En abril de 2013, la Fundación CHDI realizará su octava conferencia anual de Terapéutica, esta vez en la hermosa Venecia, Italia. Estaré presidiendo una sesión titulada 'desde el principio: qué nos dicen los sistemas de desarrollo sobre la EH', junto con la Dra. Elena Cattaneo, quien es una de las científicas de la EH que trabaja, entre otras cosas, en comprender el papel en el desarrollo de la Huntingtina. gene. HD se define típicamente como un trastorno degenerativo; ése es un desorden en el cual el cerebro degenera, mientras que se piensa que su desarrollo es normal. Esta vista, sin embargo, podría necesitar una revisión. Como biólogo del desarrollo, siempre pensé en la EH como una enfermedad del desarrollo; sin evidencia para ello, simplemente basado en la intuición. Sin embargo, varios hechos sugieren que es posible que no me haya equivocado. La realidad es que en los ratones, la huntingtina normal es necesaria para el desarrollo del embrión y, en particular, para la correcta aparición del prosencéfalo. Sin embargo, el papel preciso de Huntingtin en el desarrollo aún no está claro. Creo que comprender esta función, la primera función conocida de la huntingtina, será importante para dilucidar los mecanismos por los cuales la huntingtina mutante causa enfermedades... en la edad adulta.

Es un hallazgo curioso que muchos de los genes que causan enfermedades degenerativas del cerebro (y otros órganos, como el páncreas en la diabetes) sean genes embrionariamente importantes. Sin embargo, su función en el desarrollo no ha sido bien estudiada, y principalmente debido a un simple hecho: se cree que estas enfermedades ocurren por una 'ganancia de función', actividad 'tóxica' de las proteínas mutadas, y no por una pérdida de función ( los hallazgos que los implican en los procesos de desarrollo). Por lo tanto, si las enfermedades son causadas por 'nuevas actividades tóxicas de las proteínas mutantes', ¿por qué molestarse en estudiar el papel cuando la proteína es no ahí?

Bueno, porque la 'proteína mutada' probablemente esté haciendo algo que hace la 'proteína normal' y, por inferencia, los efectos de la mutación alteran de alguna manera una función normalmente asociada con la función del gen en ausencia de enfermedad. Entonces, para entender qué es lo que va mal, necesitamos entender qué sucede normalmente en el 'mundo de Huntingtin': aquí es donde los sistemas de desarrollo son útiles, ya que este es el 'contexto' en el que más se necesita Huntingtin.

Durante los estudios longitudinales TRACK HD, los investigadores Sarah Tabrizi y sus colegas tomaron imágenes de los cerebros de las personas en riesgo de HD para comprender la evolución de la "degeneración" y ver si podíamos predecir cuándo los portadores manifestarían la enfermedad clínica. Sorprendentemente, descubrieron que incluso 10 a 15 años antes de cualquier manifestación clínica de la EH, los portadores afectados tenían una degeneración significativa de las regiones del cerebro perdidas por la EH. Entonces, ¿hasta dónde llega este proceso? ¿Es posible que la gente empiece de esta manera? ¿O qué tan temprano comienza la enfermedad a matar las células cerebrales? Otra científica, Peggy Nopoulos de la Universidad de Iowa, y sus colegas, volvieron a estudiar a los niños en riesgo de EH y estudiaron los casos de EH juvenil. Ya hay anormalidades en sus cerebros, lo que sugiere que es muy probable que sus cerebros se desarrollen de manera anormal en primer lugar. Recuerde que en los humanos (a diferencia de los roedores), el desarrollo del cerebro continúa durante la niñez, hasta la adolescencia. Por lo tanto, una función de desarrollo de Huntingtin bien podría explicar los primeros efectos de la enfermedad, mucho antes de que surjan los síntomas clínicos. Además, en ratones que expresan Huntingtina mutante con grandes repeticiones CAG, también hay evidencia de anomalías sutiles, pero observables, en el desarrollo del cerebro.

Es tentador proponer que los portadores de la mutación de Huntingtina tienen un proceso de desarrollo cerebral anormal que predispone a algunas partes de sus cerebros a degenerar más adelante. Esta teoría podría explicar algo más en la EH: la variabilidad inherente en el espectro de síntomas clínicos. Las pequeñas alteraciones durante las ventanas críticas del desarrollo en las regiones del cerebro afectadas por la EH pueden tener consecuencias variadas y profundas: en la cantidad de células que se desarrollan, los tipos de células, en sus conexiones con otras células o en el cableado entre diferentes regiones del cerebro. Esto puede afectar directamente la forma en que se procesa la información, quizás explicando por qué la misma mutación puede dar lugar a problemas médicos muy diferentes.

Curiosamente, el grado de tamaño regional del cerebro en la infancia también se correlaciona con la longitud del alelo CAG Huntingtin más largo (una de las 2 copias del gen), incluso en los sujetos normales estudiados (aunque estos números son pequeños, el punto de datos en esta direccion). Es casi como si el tamaño del cerebro (que podría estar asociado con una cognición mejorada, por ejemplo) pudiera estar influenciado por la longitud de la repetición CAG, lo que podría explicar por qué durante la evolución, las versiones de Huntingtin han sido seleccionadas para repeticiones más largas, algo bueno si no fuera por el hecho de que después de una cierta duración de la repetición, la EH se desarrolla con la edad.

Todos estos hechos hacen que la comprensión del desarrollo del cerebro en el contexto de la EH sea muy importante. La buena noticia es que a pesar de tener diferencias cerebrales que se pueden observar 20 años antes de los síntomas clínicos, los síntomas no están presentes, por lo que tenemos mucho tiempo para intervenir. La mala noticia es que la forma en que pensamos sobre la enfermedad podría cambiar significativamente dada esta posible trayectoria de desarrollo.

Debido a estas razones, varios científicos ahora han derivado células madre embrionarias humanas de sujetos con EH y están creando neuronas a partir de estas células, para que podamos estudiar qué hace la Huntingtina normal y mutante en las células que finalmente mueren a causa de la enfermedad. Dada la función fundamental de la Huntingtina en el desarrollo embrionario y la utilidad de los sistemas de desarrollo para identificar los mecanismos de señalización, es probable que al estudiar estas células madre derivadas de pacientes obtengamos muchos conocimientos sobre la enfermedad. Este es el tema de la sesión que presidiré en Venecia el 10 de abril de 2013, y me acompañarán 3 grandes neurobiólogos del desarrollo: Steve Goldman (Rochester), Jeff Macklis (Harvard) y Ali Brivanlou (Universidad Rockefeller). Te dejaré saber cómo va más tarde, pero recuerda, ¡cómo nos desarrollamos es probablemente más importante de lo que pensamos!