Los virus y el cerebro

25 ENE 2015

Estoy seguro de que la mayoría de ustedes habrá oído que algunas de las terapias que se están desarrollando para la EH y otras indicaciones neurodegenerativas implican el uso de virus para administrar un agente de terapia génica. Esto es cierto en el caso de HD, estamos trabajando con 3 empresas que tienen esfuerzos en este sentido: Shire/Sangamo, Genzyme y Uniqure. Todos ellos están trabajando en estudios preclínicos tardíos para identificar el mejor agente y el mejor tipo de virus para administrar la terapia. Todos ellos están trabajando en un tipo de virus llamado virus adenoasociado (o AAV). Este tipo de virus viene en muchos sabores (serotipos), y difieren en algunos aspectos significativos entre sí: su capacidad para infectar varios tipos de células (llamado tropismo) con diferentes eficiencias (neuronas o células gliales, por ejemplo), su capacidad para ser reconocidos por el sistema inmunológico (algunos de estos virus han coexistido con los humanos durante mucho tiempo, y el cuerpo ha generado anticuerpos neutralizantes para ellos), y finalmente, su capacidad para ser absorbidos por los axones. Esta última parte es crítica para la EH, porque idealmente queremos 'transducir' (infectar) tantas células cerebrales como sea posible una vez que administremos los virus. Los virus no son replicativos (p. ej., no tienen la capacidad de dividirse una vez inyectados en el cerebro) y, por lo general, su distribución en el cerebro es limitada. Se están explorando múltiples inyecciones directamente en las áreas del cerebro afectadas por la EH, y los virus solo atacarán un subconjunto de neuronas en estas áreas. ¿Será esto suficiente?

Recientemente se ha demostrado que algunas variantes de AAV son 'captadas' por axones o dendritas (las 'ramas' de las neuronas), y el virus puede viajar desde allí hasta el núcleo de la célula. En el núcleo, el virus comenzará a expresar el producto de la terapia génica. Una inyección -esperamos- será suficiente para que esas células expresen el agente de terapia génica de por vida. En estudios en primates y humanos, sabemos que podemos detectar los agentes de terapia génica durante al menos 10 años después de una sola inyección en el cuerpo estriado. Estos estudios se realizaron en el contexto de la expresión de GDNF o neurturina para el tratamiento del Parkinson. Es a partir de estos estudios pioneros que sabemos que el serotipo AAV '2' es seguro en humanos y conduce a una expresión a largo plazo. Esta es una pieza crítica del rompecabezas que estamos tratando de resolver.

Sin embargo, una diferencia entre AAV2 y otros serotipos es su capacidad para 'viajar' por los axones... ¿Por qué es tan importante para HD?

Bueno, el cuerpo estriado (las áreas del caudado y el putamen del cerebro) es una 'estación de relevo' para el cerebro (piense en la estación de tren principal de su ciudad). Muchos axones llegan al cuerpo estriado desde todas partes de la corteza y el tálamo. El cuerpo estriado tiene la tarea poco envidiable de recibir muchos tipos de información, que necesita reunir y 'decidir' qué 'respuesta' específica desencadenar en respuesta a esa información, particularmente en las áreas de selección de acciones y control motor. Bueno, la anatomía del cuerpo estriado hace posible que, al inyectar los virus directamente, sean absorbidos por muchos millones de axones e infecten células lejanas en la corteza y el tálamo. Dado que todavía no sabemos dónde necesitamos suprimir la expresión de HTT mutante (¡aunque suponemos que cuantas más células sin ella, mejor para los pacientes!), cuantas más áreas más amplias podamos abordar, mejor. En este sentido, no todos los serotipos de AAV son iguales. Ahora se está haciendo un gran esfuerzo para seleccionar nuevas variantes que sean más adecuadas para una distribución más amplia debido a su capacidad para ser transportadas por las neuronas.

Bien, aquí es donde estamos hoy. Las terapias que usan AAV (con algo de suerte y buena ciencia) llegarán a los pacientes, esperamos, tan pronto como el próximo año. Emocionante de hecho.

PERO, como todos ustedes saben, la EH es más que una enfermedad del cuerpo estriado. Muchas otras partes del cerebro se ven afectadas y las células también mueren en otras regiones del cerebro. Si bien estamos entusiasmados con los enfoques actuales (que están a la vanguardia de la investigación científica actual), seguimos pensando que si pudiéramos administrar los virus 'sistémicamente' (por ejemplo, tomar una pastilla o inyectarnos, para que los virus vayan a todas partes en su cuerpo), esta sería la mejor manera de abordar el tratamiento de la EH. Recuerde que pensamos que la HTT mutante también causa daño a otras células del cuerpo, fuera del cerebro. Recientemente, algunos laboratorios han identificado nuevas variantes de AAV (algunas naturales, otras diseñadas en el laboratorio), que cuando se inyectan en el torrente sanguíneo del ratón, infectan el cerebro. ¡Esto es terriblemente emocionante! ¡Imagínese si pudiéramos darle una inyección a un paciente con EH una vez y acabar con la EH! Estamos MUY LEJOS de este escenario, pero este es mi objetivo personal, y el de muchos de mis compañeros.

También existen otros virus que estamos comenzando a explorar para lograr este ambicioso objetivo. Estamos trabajando con científicos académicos (y ampliaremos estos esfuerzos) para diseñar virus que hagan precisamente eso: cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) e infectar células en el cerebro.

¿Cuáles son algunos de los obstáculos en el camino, resumidos brevemente?

• Capacidad para producir grandes "títulos" (número de partículas de virus activas/volumen) para que podamos administrar suficiente dosis de virus para infectar el cerebro cuando se administra a través del torrente sanguíneo.
• Capacidad para eludir el sistema inmunitario y garantizar que no se observen reacciones inmunitarias negativas
• Habilidad para cruzar la BBB mediante la reorientación de virus para utilizar algunas de las 'puertas de entrada' existentes en el cerebro (llamadas 'mecanismos de transcitosis') y permitir que los virus accedan a las células cerebrales. Para estos, se diseñarán virus para que expresen proteínas o anticuerpos que reconozcan proteínas responsables de mediar la entrada normal de otras moléculas en el cerebro.
• Capacidad para eliminar/disminuir los 'sumideros' que existen en el cuerpo, sobre todo el hígado, los pulmones y el bazo. La mayoría de los virus, cuando se inyectan en la sangre, se acumulan muy rápidamente en estos órganos, por lo que, en esencia, queda muy poco virus para cruzar al cerebro. Hay proteínas específicas, o glicoproteínas, que podrían mediar estos efectos, por lo que modificar los virus para eliminar su interacción con las moléculas en estos órganos podría permitirnos eludirlos.

OK, creo que hemos tenido suficiente información por hoy. Esta área, la administración de terapia génica al cerebro, es la más crítica para nosotros. Nadie ha tenido éxito en hacer esto para ningún trastorno cerebral. Esperamos hacerlo. Estoy emocionada con este trabajo…. ¿eres?

qué tengas un lindo día

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