{"id":10692,"date":"2024-07-10T21:25:42","date_gmt":"2024-07-10T21:25:42","guid":{"rendered":"https:\/\/factor-h.org\/?p=10692"},"modified":"2024-07-10T21:25:43","modified_gmt":"2024-07-10T21:25:43","slug":"uniqures-amt-130-phase-1-2-trial-a-reflection","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/es\/uniqures-amt-130-phase-1-2-trial-a-reflection","title":{"rendered":"Prueba de fase 1\/2 del AMT-130 de Uniqure: una reflexi\u00f3n"},"content":{"rendered":"
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Ayer, Uniqure inform\u00f3 sobre los resultados de 24 meses de su ensayo cl\u00ednico de fase 1\/2 con AMT-130, un ensayo de terapia g\u00e9nica viral para reducir el HTT para el tratamiento de la EH. Ver los enlaces a la pcomunicado de prensa<\/a>\u00a0y diapositivas de llamadas para inversores<\/a>.\u00a0<\/p>

Quer\u00eda revisar algunos aspectos de las afirmaciones hechas por Uniqure y ponerlas en el contexto de los extensos datos precl\u00ednicos con AMT-130 y con otros ensayos de HD en etapa tard\u00eda para reducir el HTT. Este art\u00edculo pretende ser educativo e informativo y de ninguna manera representa ninguna cr\u00edtica a Uniqure o los datos reportados. Mantengo mi entusiasmo por este programa y esperar\u00e9 ansiosamente los resultados del ensayo de Fase 3 durante la planificaci\u00f3n.<\/p>

Mis preocupaciones se relacionan con las expectativas de las familias con EH, que tradicionalmente sobreinterpretan los comunicados de prensa y las primeras presentaciones de datos. Por lo tanto, para m\u00ed es importante educar al p\u00fablico y resaltar los aspectos que requieren mayor aclaraci\u00f3n. Desafortunadamente, los comunicados de prensa y las reuniones de inversores tienden a colorear de manera demasiado entusiasta la forma en que se presentan los datos cient\u00edficos y cl\u00ednicos.<\/p>

AMT-130 es una terapia en investigaci\u00f3n que consiste en un microARN dirigido al ARNm de HTT. El f\u00e1rmaco afecta tanto a los ARNm de HTT de tipo salvaje como a los mutantes, lo que lleva a su degradaci\u00f3n. El f\u00e1rmaco tambi\u00e9n conduce a la degradaci\u00f3n del ARNm HTT m\u00e1s peque\u00f1o denominado ex\u00f3n-1a, que codifica un producto proteico puro del ex\u00f3n-1, conocido por ser altamente neurot\u00f3xico en ratones. Este producto, descrito por primera vez por Gillian Bates, surge solo en presencia de repeticiones CAG expandidas en mHTT, debido a un mecanismo de lectura a trav\u00e9s del intr\u00f3n-1 del gen HTT humano. Aunque la importancia funcional de este presunto producto t\u00f3xico en humanos todav\u00eda est\u00e1 bajo investigaci\u00f3n y est\u00e1 sujeta a una importante controversia en el campo, el hecho de que AMT-130 se dirija a \u00e9l para su degradaci\u00f3n hace que este enfoque de ARNi sea diferente de todas las dem\u00e1s terapias en desarrollo cl\u00ednico.<\/p>

AMT-130 se administra a trav\u00e9s de un vector viral AAV5, que infecta las c\u00e9lulas cerebrales despu\u00e9s de la administraci\u00f3n directa en el caudado y el putamen despu\u00e9s de un procedimiento neuroquir\u00fargico. Los extensos datos precl\u00ednicos publicados por los investigadores de Uniqure mostraron una profunda supresi\u00f3n de la expresi\u00f3n de prote\u00ednas y ARNm de HTT, superando 75% de sus niveles normales en el caudado y el putamen. Estos estudios tambi\u00e9n mostraron un efecto notable en regiones del cerebro conectadas por fibras al caudado y putamen, es decir, las neuronas corticales de capa profunda (capas III y V), las neuronas de proyecci\u00f3n tal\u00e1mica y los n\u00facleos de salida del caudado\/putamen (el globo p\u00e1lido). segmentos externos e internos). Aunque el virus no infecta todo el caudado y el putamen, se ataca de forma eficaz una regi\u00f3n importante de ambas estructuras. Por lo tanto, esta terapia se dirige a las regiones profundas de la estructura de los ganglios basales y contrasta con las regiones m\u00e1s afectadas por las terapias ASO desarrolladas por Ionis\/Roche y Wave.\u00a0<\/p>

Es importante tener esto en cuenta al interpretar los resultados \u2013buenos o malos- de estos programas cl\u00ednicos. Cualquier posible efecto nocivo de reducir demasiado el HTT o de la terapia administrada con ASO no se puede utilizar para predecir o interpretar los efectos de una terapia administrada a los ganglios basales, por lo tanto, tenga cuidado al interpretar los resultados decepcionantes observados en el estudio de Fase III de tominersen ASO como evidencia de un HTT que reduce la toxicidad impulsada.\u00a0<\/p>

Los efectos de reducir el HTT a trav\u00e9s de AMT-130 en los ganglios basales representan un paso novedoso y muy importante para definir si la reducci\u00f3n del HTT se tolera en estas estructuras cerebrales. El estudio de Roche simplemente no informa sobre la reducci\u00f3n de la HTT en los ganglios basales. De manera similar, el estudio AMT-130 presumiblemente solo se dirige a un subconjunto de todas las c\u00e9lulas de la corteza, mientras que los ASO se dirigen a la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas de la corteza. Estos estudios no son comparables.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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AMT-130 Dise\u00f1o de ensayos cl\u00ednicos y medidas de resultados.<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Los ensayos cl\u00ednicos de AMT-130 se est\u00e1n llevando a cabo en Europa y Am\u00e9rica del Norte, con dos dosis de AMT-130 administradas (dosis baja y alta, seg\u00fan el volumen inyectado, por ejemplo, la cantidad de part\u00edculas virales administradas; la dosis alta administra 10 veces m\u00e1s copias del genoma del virus AAV5 que la dosis baja). Para obtener una descripci\u00f3n del ensayo, el criterio de valoraci\u00f3n principal (seguridad), el criterio de valoraci\u00f3n secundario (durabilidad de AMT130 en el cerebro) y los criterios de valoraci\u00f3n exploratorios (biomarcadores y pruebas cl\u00ednicas) y los criterios de inscripci\u00f3n de pacientes, consulte el enlace en\u00a0ensayosclinicos.gov<\/a><\/p>

Los datos informados por Uniqure muestran que la terapia es bien tolerada hasta por 24 meses, que fue el criterio de valoraci\u00f3n principal. Como he explicado antes, este es un hito importante para el campo de la EH. Siempre hubo preocupaci\u00f3n sobre la tolerabilidad de una inyecci\u00f3n directa en los n\u00facleos degenerados de gsanglia basal. As\u00ed que \u00e9stas son buenas noticias para este programa y para otros enfoques de terapia g\u00e9nica en proceso.\u00a0<\/p>

Sin embargo, s\u00f3lo 9 personas con EH han completado los criterios de valoraci\u00f3n de dosis alta de 24 meses. El n\u00famero de personas que han completado esta etapa del ensayo es peque\u00f1o. Uniqure ha informado datos sobre los 20 pacientes que recibieron la dosis alta (esto incluye a los pacientes que han "cruzado" a la dosis alta) y sobre los 13 que recibieron el grupo de dosis baja. Hay algunos eventos adversos que incluyen dolores de cabeza, pero parecen estar relacionados con el procedimiento quir\u00fargico y no difieren significativamente de los 10 controles del estudio.<\/p>

Es importante destacar que las medidas de resultado exploratorias adicionales que forman parte del estudio para monitorear la seguridad o eficacia de AMT-130 incluyen: resonancia magn\u00e9tica, medidas de HTT, mHTT, NFl (cadena ligera de neurofilamento), YKL40 y GFAP (marcadores de astrogliosis) en el LCR, y una gama de escalas funcionales, motoras y cognitivas relevantes para la EH.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Afirmaciones de estabilizaci\u00f3n de enfermedades: resultados de biomarcadores<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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El comunicado de prensa y las diapositivas para inversores de Uniqure solo informan algunas de las m\u00e9tricas relevantes, pero no todas, las medidas de resultado del ensayo. Es importante destacar que informan sobre los niveles de luz de neurofilamento, pero no sobre los marcadores de astrogliosis para la neuroinflamaci\u00f3n. Del mismo modo, afirman que los niveles de mHTT no cambian significativamente en el estudio, aunque no se muestran los niveles. Basado en el trabajo precl\u00ednico del modelo de cerdo transg\u00e9nico HD, que expresaba un transg\u00e9n HTT humano expandido; publicado: sab\u00edamos que el AMT-130 administrado mediante inyecci\u00f3n directa no alteraba sustancialmente los niveles de HTT en el LCR en comparaci\u00f3n con el nivel de supresi\u00f3n detectado en los ganglios basales (13% en el LCR frente a 75% en los tejidos caudado y putamen). Aunque esto era de esperar, hubiera sido bueno ver los niveles de mHTT en este estudio cl\u00ednico cr\u00edtico.<\/p>

Los niveles de luz de neurofilamento (un marcador de da\u00f1o axonal) aumentan inicialmente debido al procedimiento quir\u00fargico (que se esperaba), y los niveles disminuyen durante los 24 meses del estudio hasta el inicio. Esta tambi\u00e9n es una buena noticia, dado el contraste con el ensayo de tominersen, donde Roche inform\u00f3 una elevaci\u00f3n transitoria despu\u00e9s de 4 meses de administrar la dosis de ASO, y esto se correlacion\u00f3 con los otros hallazgos adversos en el estudio que llevaron a su interrupci\u00f3n.\u00a0<\/p>

Uniqure afirma que los niveles de NFl disminuyen en el LCR de los 19 individuos tratados en las cohortes alta y baja de AMT-130 en comparaci\u00f3n con el grupo de control de historia natural. Los datos se muestran como cambio porcentual con respecto al valor inicial de los mismos sujetos al comienzo del ensayo. Comparan esto con datos preexistentes obtenidos de la base de datos Enroll-HD (utilizando una cohorte de 19 individuos del 'grupo de historia natural de control Enroll-HD'). No est\u00e1 claro\u00a0si estas mediciones fueron realizadas por un laboratorio diferente y si utilizaron m\u00e9todos id\u00e9nticos; Esto podr\u00eda ser importante, ya que puede producirse una variabilidad significativa al realizar estos ensayos en diferentes d\u00edas, plataformas y laboratorios.\u00a0<\/span><\/p>

Esto es preocupante y, en general, el uso de datos de historia natural como control para las medidas de resultados plantea algunos problemas potenciales. Por ejemplo, no s\u00e9 qu\u00e9 tan variables son los datos de referencia para la cohorte de "control" Enroll-HD frente a la cohorte del ensayo. Uniqure debe mostrar estos datos para garantizar que los niveles de referencia sean similares. Tambi\u00e9n es interesante ver que combinaron los datos de las cohortes AMT-130 alta (n=9 individuos) y baja (n=12 individuos), probablemente para alcanzar significaci\u00f3n estad\u00edstica, pero no muestran si estos grupos realmente pueden ser agrupado. Tampoco muestran los niveles iniciales de Nfl de los individuos de control inscritos en el ensayo cl\u00ednico. Se desconocen los cambios en NFl en individuos inscritos en ensayos cl\u00ednicos, con medidas repetidas (en comparaci\u00f3n con estudios como Enroll-HD, donde no se incluye ninguna intervenci\u00f3n terap\u00e9utica). Simplemente no sabemos si los efectos del placebo se manifiestan en cambios en los biomarcadores del l\u00edquido del LCR, como HTT o NFl.<\/p>

Por lo tanto, soy cauteloso al interpretar este resultado como evidencia de neuroprotecci\u00f3n.\u00a0Tambi\u00e9n es sorprendente que Uniqure no informe sobre los cambios estructurales en la resonancia magn\u00e9tica, que es, con diferencia, la medida mejor caracterizada de la progresi\u00f3n de la enfermedad y la neurodegeneraci\u00f3n en la EH. Habr\u00e1 que esperar a estos resultados.<\/span><\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Afirmaciones de estabilizaci\u00f3n de enfermedades: medidas de resultados cl\u00ednicos<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Uniqure ha mostrado los resultados de las medidas de resultados cl\u00ednicos, incluidas las puntuaciones en la UHDRS compuesta (que incluye puntuaciones en resultados motores (puntuaci\u00f3n motora total o TMS), la capacidad funcional total (TFC) y las pruebas cognitivas como la modalidad de d\u00edgito simple. (SDMT) y la prueba de lectura de palabras Stroop (SWRT). La puntuaci\u00f3n cUHDRS se correlaciona bien con el est\u00e1ndar de oro actual para medir la progresi\u00f3n, la resonancia magn\u00e9tica estructural (ver referencia). aqu\u00ed<\/a> para la validaci\u00f3n de la escala cUHDRS).<\/p>

A continuaci\u00f3n puede ver los datos presentados por Uniqure, que muestran una estabilizaci\u00f3n significativa de la puntuaci\u00f3n cUHDRS en el grupo de dosis alta, particularmente notable despu\u00e9s de 12 minutos de tratamiento. Al analizar las puntuaciones de las pruebas individuales, resulta evidente que los efectos m\u00e1s significativos se observan en las escalas cognitivas, SWRT y SDMT. Esto resulta mucho menos claro cuando se analizan los cambios en el TFC y el TMS. Hasta donde yo s\u00e9, este es el primer caso de una terapia que afecta las puntuaciones cognitivas en la EH, lo que, de ser cierto y replicado con una cohorte m\u00e1s grande en el pr\u00f3ximo ensayo de fase 3, ser\u00e1 transformador para los pacientes.<\/p>

En la cUHDRS, un cambio en la puntuaci\u00f3n de 1,2 se considera cl\u00ednicamente significativo. Para el TFC, un cambio de puntuaci\u00f3n de 1,0 se considera cl\u00ednicamente significativo. Tenga en cuenta que en la prueba de 24 meses, el cambio en el cUHDRS es de alrededor de -07-0,8, y para la puntuaci\u00f3n de TFC es de -0,2-0,3 -; es decir, no cl\u00ednicamente significativo. Habr\u00e1 que ver c\u00f3mo les va a los pacientes durante el periodo de seguimiento (est\u00e1 previsto hasta 5 a\u00f1os).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Una \u00faltima nota de precauci\u00f3n se relaciona nuevamente con el uso del "grupo de control de historia natural".<\/p>\n

Al revisar el art\u00edculo del ensayo de fase 3 de tominersen publicado en NEJM y la presentaci\u00f3n para inversores PTC518 de PTC Therapy, se inform\u00f3 lo siguiente:<\/p>\n

1. En el juicio tominersen, el placebo<\/i> control<\/i> El grupo muestra una disminuci\u00f3n en cUHDRS de aproximadamente -1,1 puntos en el estudio de 69 semanas (ver panel A a continuaci\u00f3n). Compare esto con el cambio en cUHDRS despu\u00e9s de 104 semanas = 24 meses en el ensayo Uniqure AMT-130, de -0,8 a 0,9 puntos. En el ensayo PTC-518, el grupo de control con placebo mostr\u00f3 una disminuci\u00f3n de -0,91 puntos en este ensayo con una duraci\u00f3n de s\u00f3lo 12 meses (52 semanas). Por lo tanto, la disminuci\u00f3n informada en la cohorte de control Enroll-HD utilizada en el ensayo Uniqure AMT-130 parece mucho m\u00e1s lenta que en los otros dos ensayos.<\/i>.<\/p>\n

2. Se hacen observaciones similares al monitorear las puntuaciones utilizando el TFC. En el ensayo de tominersen, se inform\u00f3 un cambio de -1,2 (consulte el panel B a continuaci\u00f3n del art\u00edculo de NEJM). En el estudio Pivot-HD PTC se reporta un cambio de -0,80 puntos. Compare esto con el grupo de control de historia natural de Uniqure con un cambio de -0,7-0,8, lo que nuevamente sugiere una disminuci\u00f3n m\u00e1s lenta en el grupo de control en comparaci\u00f3n con estos otros grupos de control intervencionistas. <\/p>\n

3. La misma observaci\u00f3n se aplica a los cambios en la puntuaci\u00f3n TMS en el ensayo Uniqure AMT-130 frente al PIVOT-HD PTC518.<\/p>\n

Uno se pregunta si un efecto placebo no est\u00e1 impulsando estos cambios en los resultados funcionales en los controles individuales que participan en ensayos cl\u00ednicos frente a estudios observacionales como Enroll-HD. Por lo tanto, recomendar\u00eda encarecidamente precauci\u00f3n y esperar un seguimiento a m\u00e1s largo plazo en el ensayo de fase 1\/2 y el pr\u00f3ximo ensayo de fase 3. Espero que Uniqure comparta el resto de los resultados del ensayo a su debido tiempo, en particular los datos de la resonancia magn\u00e9tica.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Yesterday, Uniqure reported on the 24-month results of their Phase 1\/2 clinical trial with AMT-130, a viral gene therapy trial for HTT lowering for the treatment of HD. See the links to the press release and investor call slides.  I wanted to review some aspects of the claims made by Uniqure, and put them in the […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":10726,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[30,9,29],"tags":[131,139,227],"class_list":["post-10692","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-factor-h","category-general-news","category-research","tag-factor-h","tag-huntingtondisease","tag-uniqure"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10692","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10692"}],"version-history":[{"count":29,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10692\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10727,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10692\/revisions\/10727"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/10726"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10692"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=10692"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=10692"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}