En abril de 2013, la Fundaci\u00f3n CHDI realizar\u00e1 su octava conferencia anual de Terap\u00e9utica, esta vez en la hermosa Venecia, Italia. Estar\u00e9 presidiendo una sesi\u00f3n titulada 'desde el principio: qu\u00e9 nos dicen los sistemas de desarrollo sobre la EH', junto con la Dra. Elena Cattaneo, quien es una de las cient\u00edficas de la EH que trabaja, entre otras cosas, en comprender el papel en el desarrollo de la Huntingtina. gene. HD se define t\u00edpicamente como un trastorno degenerativo; \u00e9se es un desorden en el cual el cerebro degenera, mientras que se piensa que su desarrollo es normal. Esta vista, sin embargo, podr\u00eda necesitar una revisi\u00f3n. Como bi\u00f3logo del desarrollo, siempre pens\u00e9 en la EH como una enfermedad del desarrollo; sin evidencia para ello, simplemente basado en la intuici\u00f3n. Sin embargo, varios hechos sugieren que es posible que no me haya equivocado. La realidad es que en los ratones, la huntingtina normal es necesaria para el desarrollo del embri\u00f3n y, en particular, para la correcta aparici\u00f3n del prosenc\u00e9falo. Sin embargo, el papel preciso de Huntingtin en el desarrollo a\u00fan no est\u00e1 claro. Creo que comprender esta funci\u00f3n, la primera funci\u00f3n conocida de la huntingtina, ser\u00e1 importante para dilucidar los mecanismos por los cuales la huntingtina mutante causa enfermedades... en la edad adulta.<\/p>\n
Es un hallazgo curioso que muchos de los genes que causan enfermedades degenerativas del cerebro (y otros \u00f3rganos, como el p\u00e1ncreas en la diabetes) sean genes embrionariamente importantes. Sin embargo, su funci\u00f3n en el desarrollo no ha sido bien estudiada, y principalmente debido a un simple hecho: se cree que estas enfermedades ocurren por una 'ganancia de funci\u00f3n', actividad 't\u00f3xica' de las prote\u00ednas mutadas, y no por una p\u00e9rdida de funci\u00f3n ( los hallazgos que los implican en los procesos de desarrollo). Por lo tanto, si las enfermedades son causadas por 'nuevas actividades t\u00f3xicas de las prote\u00ednas mutantes', \u00bfpor qu\u00e9 molestarse en estudiar el papel cuando la prote\u00edna es no ah\u00ed<\/em>?<\/p>\n Bueno, porque la 'prote\u00edna mutada' probablemente est\u00e9 haciendo algo que hace la 'prote\u00edna normal' y, por inferencia, los efectos de la mutaci\u00f3n alteran de alguna manera una funci\u00f3n normalmente asociada con la funci\u00f3n del gen en ausencia de enfermedad. Entonces, para entender qu\u00e9 es lo que va mal, necesitamos entender qu\u00e9 sucede normalmente en el 'mundo de Huntingtin': aqu\u00ed es donde los sistemas de desarrollo son \u00fatiles, ya que este es el 'contexto' en el que m\u00e1s se necesita Huntingtin.<\/p>\n Durante los estudios longitudinales TRACK HD, los investigadores Sarah Tabrizi y sus colegas tomaron im\u00e1genes de los cerebros de las personas en riesgo de HD para comprender la evoluci\u00f3n de la "degeneraci\u00f3n" y ver si pod\u00edamos predecir cu\u00e1ndo los portadores manifestar\u00edan la enfermedad cl\u00ednica. Sorprendentemente, descubrieron que incluso 10 a 15 a\u00f1os antes de cualquier manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de la EH, los portadores afectados ten\u00edan una degeneraci\u00f3n significativa de las regiones del cerebro perdidas por la EH. Entonces, \u00bfhasta d\u00f3nde llega este proceso? \u00bfEs posible que la gente empiece de esta manera? \u00bfO qu\u00e9 tan temprano comienza la enfermedad a matar las c\u00e9lulas cerebrales? Otra cient\u00edfica, Peggy Nopoulos de la Universidad de Iowa, y sus colegas, volvieron a estudiar a los ni\u00f1os en riesgo de EH y estudiaron los casos de EH juvenil. Ya hay anormalidades en sus cerebros, lo que sugiere que es muy probable que sus cerebros se desarrollen de manera anormal en primer lugar. Recuerde que en los humanos (a diferencia de los roedores), el desarrollo del cerebro contin\u00faa durante la ni\u00f1ez, hasta la adolescencia. Por lo tanto, una funci\u00f3n de desarrollo de Huntingtin bien podr\u00eda explicar los primeros efectos de la enfermedad, mucho antes de que surjan los s\u00edntomas cl\u00ednicos. Adem\u00e1s, en ratones que expresan Huntingtina mutante con grandes repeticiones CAG, tambi\u00e9n hay evidencia de anomal\u00edas sutiles, pero observables, en el desarrollo del cerebro.<\/p>\n Es tentador proponer que los portadores de la mutaci\u00f3n de Huntingtina tienen un proceso de desarrollo cerebral anormal que predispone a algunas partes de sus cerebros a degenerar m\u00e1s adelante. Esta teor\u00eda podr\u00eda explicar algo m\u00e1s en la EH: la variabilidad inherente en el espectro de s\u00edntomas cl\u00ednicos. Las peque\u00f1as alteraciones durante las ventanas cr\u00edticas del desarrollo en las regiones del cerebro afectadas por la EH pueden tener consecuencias variadas y profundas: en la cantidad de c\u00e9lulas que se desarrollan, los tipos de c\u00e9lulas, en sus conexiones con otras c\u00e9lulas o en el cableado entre diferentes regiones del cerebro. Esto puede afectar directamente la forma en que se procesa la informaci\u00f3n, quiz\u00e1s explicando por qu\u00e9 la misma mutaci\u00f3n puede dar lugar a problemas m\u00e9dicos muy diferentes.<\/p>\n Curiosamente, el grado de tama\u00f1o regional del cerebro en la infancia tambi\u00e9n se correlaciona con la longitud del alelo CAG Huntingtin m\u00e1s largo (una de las 2 copias del gen), incluso en los sujetos normales estudiados (aunque estos n\u00fameros son peque\u00f1os, el punto de datos en esta direccion). Es casi como si el tama\u00f1o del cerebro (que podr\u00eda estar asociado con una cognici\u00f3n mejorada, por ejemplo) pudiera estar influenciado por la longitud de la repetici\u00f3n CAG, lo que podr\u00eda explicar por qu\u00e9 durante la evoluci\u00f3n, las versiones de Huntingtin han sido seleccionadas para repeticiones m\u00e1s largas, algo bueno si no fuera por el hecho de que despu\u00e9s de una cierta duraci\u00f3n de la repetici\u00f3n, la EH se desarrolla con la edad.<\/p>\n Todos estos hechos hacen que la comprensi\u00f3n del desarrollo del cerebro en el contexto de la EH sea muy importante. La buena noticia es que a pesar de tener diferencias cerebrales que se pueden observar 20 a\u00f1os antes de los s\u00edntomas cl\u00ednicos, los s\u00edntomas no est\u00e1n presentes, por lo que tenemos mucho tiempo para intervenir. La mala noticia es que la forma en que pensamos sobre la enfermedad podr\u00eda cambiar significativamente dada esta posible trayectoria de desarrollo.<\/p>\n Debido a estas razones, varios cient\u00edficos ahora han derivado c\u00e9lulas madre embrionarias humanas de sujetos con EH y est\u00e1n creando neuronas a partir de estas c\u00e9lulas, para que podamos estudiar qu\u00e9 hace la Huntingtina normal y mutante en las c\u00e9lulas que finalmente mueren a causa de la enfermedad. Dada la funci\u00f3n fundamental de la Huntingtina en el desarrollo embrionario y la utilidad de los sistemas de desarrollo para identificar los mecanismos de se\u00f1alizaci\u00f3n, es probable que al estudiar estas c\u00e9lulas madre derivadas de pacientes obtengamos muchos conocimientos sobre la enfermedad. Este es el tema de la sesi\u00f3n que presidir\u00e9 en Venecia el 10 de abril de 2013, y me acompa\u00f1ar\u00e1n 3 grandes neurobi\u00f3logos del desarrollo: Steve Goldman (Rochester), Jeff Macklis (Harvard) y Ali Brivanlou (Universidad Rockefeller). Te dejar\u00e9 saber c\u00f3mo va m\u00e1s tarde, pero recuerda, \u00a1c\u00f3mo nos desarrollamos es probablemente m\u00e1s importante de lo que pensamos!<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":" In April of 2013 the CHDI Foundation will host its 8th Annual Therapeutics conference, this time in beautiful Venice, Italy. 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