Un manuscrito reciente de un grupo sueco (Ji et al., The Lancet, 2012) ha revelado que la incidencia de c\u00e1nceres entre individuos portadores de genes mutantes de poliglutamina expandida (y particularmente expansiones de Huntingtina) es significativamente menor que en la poblaci\u00f3n general, incluso despu\u00e9s de ajustar por edad Este estudio es una continuaci\u00f3n del trabajo previo realizado por este grupo y otros, realizado para investigar si las mutaciones en genes que contienen regiones poliglutamina expandidas confieren una ventaja biol\u00f3gica. En cuanto a otras condiciones gen\u00e9ticas fatales, la gente a menudo se ha preguntado por qu\u00e9 la prevalencia de los trastornos que matan a las personas se mantiene constante en la poblaci\u00f3n. Se puede suponer que si estas mutaciones (con una penetrancia alta o completa y de naturaleza gen\u00e9tica dominante) matan a quienes las portan, la selecci\u00f3n natural operar\u00eda lentamente para eliminar estas mutaciones perjudiciales, y la incidencia deber\u00eda disminuir con el tiempo. Claramente, este no es el caso en la EH: la prevalencia es constante y no hay signos de que los alelos expandidos est\u00e9n bajo 'selecci\u00f3n negativa'. Entonces, \u00bfpor qu\u00e9 es esto?<\/p>\n
La selecci\u00f3n negativa se refiere al proceso de selecci\u00f3n natural mediante el cual los cambios en el genoma que son perjudiciales o que disminuyen la "aptitud" (la capacidad de las mutaciones que se transmiten a la siguiente generaci\u00f3n) se eliminar\u00e1n (o disminuir\u00e1n) a medida que pasa el tiempo. . Inicialmente se hicieron algunos argumentos para explicar la falta de selecci\u00f3n negativa en la EH debido al inicio tard\u00edo de la enfermedad. Despu\u00e9s de todo, la mayor\u00eda de las personas que comienzan a tener s\u00edntomas de la EH los desarrollan despu\u00e9s de haber tenido hijos. Si este es el caso, entonces tener la mutaci\u00f3n no deber\u00eda afectar el n\u00famero de descendientes y, por lo tanto, la selecci\u00f3n negativa no operar\u00eda para eliminar estas mutaciones de la poblaci\u00f3n. En gran medida, es cierto que la mayor\u00eda de los portadores de la EH tienen hijos antes de la aparici\u00f3n de la enfermedad; sin embargo, otros factores pueden afectar el n\u00famero de ni\u00f1os en familias en riesgo de EH. Por ejemplo, es bien sabido que la sociedad rechaza a las personas con trastornos gen\u00e9ticos en su familia. Casarse con familias que se sabe o se sospecha que padecen un trastorno gen\u00e9tico no es bienvenido. Desde esta perspectiva psicol\u00f3gica y social, la aptitud f\u00edsica puede verse afectada simplemente por el hecho de que las personas pueden no querer casarse y tener hijos con personas sospechosas de tener la EH o de ser portadoras potenciales del gen. Esto es bien conocido en muchas culturas, pero quiz\u00e1s las poblaciones aisladas de HD en Am\u00e9rica del Sur (los municipios de Maracaibo en Venezuela quiz\u00e1s el ejemplo m\u00e1s conmovedor) ilustran este punto muy bien. Sin embargo, incluso en estas poblaciones no hay evidencia de selecci\u00f3n negativa que yo sepa (aunque no se han realizado estudios epidemiol\u00f3gicos gen\u00e9ticos rigurosos).<\/p>\n
En todo caso, peque\u00f1os estudios han revelado que el n\u00famero de descendientes de personas portadoras de la mutaci\u00f3n de la EH aumenta. Esto fue cierto cuando se midi\u00f3 el n\u00famero de hijos de personas portadoras de la mutaci\u00f3n HD en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general, pero a\u00fan m\u00e1s informativo, \u00a1el hecho de que los portadores de la mutaci\u00f3n tuvieran m\u00e1s hijos que sus hermanos que no portaban la mutaci\u00f3n! (ver Carter y Nguyen, BMC Medical Genetics 2011). Este hallazgo, si se reproduce en estudios de poblaci\u00f3n m\u00e1s grandes, sugiere que tal vez la mutaci\u00f3n Htt confiere una ventaja evolutiva a quienes la portan (y contribuye a mantener la mutaci\u00f3n en la poblaci\u00f3n a pesar de su naturaleza fatal). Estos informes destacan un aspecto a menudo pasado por alto de la contribuci\u00f3n gen\u00e9tica de estas mutaciones, la ventaja selectiva para quienes las portan. Este fen\u00f3meno se llama 'pleiotrop\u00eda antag\u00f3nica'. Pleiotrop\u00eda es un t\u00e9rmino utilizado para definir el hecho de que la mayor\u00eda de las prote\u00ednas llevan a cabo una mir\u00edada de funciones en el organismo: la mutaci\u00f3n en la EH conduce a la EH y a la muerte de los individuos, pero tambi\u00e9n podr\u00eda conferir otros efectos funcionales distintos de la EH, que podr\u00edan ser beneficioso para aquellos que portan la prote\u00edna mutante. Si bien la funci\u00f3n Htt a\u00fan no est\u00e1 clara, sabemos que desempe\u00f1a m\u00faltiples funciones: es fundamental para el desarrollo embrionario; modula la transcripci\u00f3n, la producci\u00f3n de energ\u00eda y otras funciones a\u00fan mal definidas en t\u00e9rminos moleculares. La 'pleiotrop\u00eda antag\u00f3nica' se refiere al hecho de que dos funciones de la misma prote\u00edna pueden 'ser antag\u00f3nicas' entre s\u00ed en t\u00e9rminos de selecci\u00f3n natural. Esto se ilustra mejor con las mutaciones de anemia de c\u00e9lulas falciformes (que pueden causar la muerte) y la resistencia a la malaria. La mutaci\u00f3n conduce a la enfermedad, pero se mantiene (o se selecciona) porque en \u00e1reas donde la malaria es end\u00e9mica, las mutaciones hacen que las personas sean m\u00e1s resistentes a la infecci\u00f3n por el pat\u00f3geno que causa la malaria. Si bien la historia no es tan clara en HD, el principio podr\u00eda aplicarse. Algo acerca de la expansi\u00f3n podr\u00eda conferir un efecto positivo a los portadores de la mutaci\u00f3n, raz\u00f3n por la cual podr\u00eda mantenerse en la poblaci\u00f3n. Dado que la mayor\u00eda de las personas en la historia no viv\u00edan mucho tiempo (la vida \u00fatil durante la mayor parte de nuestro tiempo como especie fue inferior a los 40 a\u00f1os), quiz\u00e1s morir de HD no fue una fuerte presi\u00f3n negativa ya que las personas no viv\u00edan tanto.<\/p>\n
La belleza de los datos epidemiol\u00f3gicos es que brindan informaci\u00f3n imparcial: los hallazgos sobre la menor incidencia de c\u00e1ncer y el mayor n\u00famero de descendientes entre los portadores de la EH son de naturaleza descriptiva; destaca que esto pasa, pero no nos dice c\u00f3mo<\/em> o por qu\u00e9<\/em>. Pero son pistas importantes sobre qu\u00e9 mecanismos podr\u00edan estar modulando las expansiones de Htt y poliglutamina. Ahora bien, estas observaciones abren ampliamente la puerta para que la comunidad investigadora trate de investigar c\u00f3mo est\u00e1 ocurriendo esto. Un mecanismo clave conocido para modular la susceptibilidad al c\u00e1ncer es una prote\u00edna llamada p53, un "guardi\u00e1n" clave de la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer. Las mutaciones de p53 representan un gran porcentaje de c\u00e1nceres en la poblaci\u00f3n general, y la biolog\u00eda de p53 se ha relacionado con la EH durante bastante tiempo. p53 es una prote\u00edna cr\u00edtica en el control del ciclo celular y la respuesta al da\u00f1o del ADN (quiz\u00e1s los mecanismos conocidos m\u00e1s importantes relacionados con el c\u00e1ncer). El enlace Htt-p53 podr\u00eda ser la explicaci\u00f3n de la reducci\u00f3n de la incidencia de c\u00e1ncer en la EH, pero en este momento se desconoce c\u00f3mo sucede esto. Con el proyecto de secuenciaci\u00f3n del genoma, la comprensi\u00f3n del v\u00ednculo entre las v\u00edas del c\u00e1ncer y la EH es factible y debe ampliarse al \u00e1mbito del an\u00e1lisis molecular. Con la capacidad de obtener c\u00e9lulas derivadas de pacientes humanos (y c\u00e9lulas madre), los investigadores ahora pueden comenzar a comprender si realmente existe una fuerte conexi\u00f3n entre las expansiones de HD y la se\u00f1alizaci\u00f3n de p53, y cu\u00e1l es exactamente esta interacci\u00f3n. Esto es importante, ya que, a trav\u00e9s de estos estudios, podr\u00edamos identificar v\u00edas moleculares espec\u00edficas en las que podr\u00edan funcionar las mutaciones de Htt. Sin duda, el trabajo futuro responder\u00e1 a la pregunta de si p53 u otras v\u00edas del c\u00e1ncer son relevantes para la funci\u00f3n de Htt mutante.<\/p>\n Otro punto interesante es el hecho de que la EH es causada exclusivamente por mutaciones en el tracto de poliglutamina. Sin embargo, la expansi\u00f3n 'normal' de los tractos de poliglutamina es un desarrollo novedoso durante la evoluci\u00f3n (ver, por ejemplo, el gran y completo trabajo del grupo de Elena Cattaneo en esta \u00e1rea). Es decir, el tracto polyQ no aparece hasta el final de la evoluci\u00f3n, y la expansi\u00f3n es mayor en los mam\u00edferos que en otras especies. Por lo tanto, el tracto polyQ no es necesario para las funciones m\u00e1s antiguas conservadas evolutivamente de Htt! Por ejemplo, en insectos y otros organismos, no existe una regi\u00f3n Htt polyQ; en roedores, el 'tracto' es bastante peque\u00f1o (7-10 glutaminas). Solo en los grandes mam\u00edferos y particularmente en los primates, la extensi\u00f3n de polyQ es grande dentro del 'rango normal' (por ejemplo, en la poblaci\u00f3n humana, la extensi\u00f3n promedio es de 15 a 25 glutaminas). Esto plantea la pregunta de por qu\u00e9 la expansi\u00f3n se promueve tan tarde en la evoluci\u00f3n molecular del gen Htt, y por qu\u00e9 principalmente en los grandes mam\u00edferos. Claramente, la expansi\u00f3n confiere alguna ventaja a los animales con cerebros grandes, y es probable que esta funci\u00f3n sea la base de la expansi\u00f3n tanto en el rango 'normal' como probablemente tambi\u00e9n en el rango 'patog\u00e9nico'. Nuevamente, la evoluci\u00f3n molecular nos est\u00e1 enviando un mensaje claro aqu\u00ed: las expansiones Htt polyQ han sido seleccionadas porque hacen algo ventajoso para el organismo: la pregunta es qu\u00e9 y c\u00f3mo podemos usar esta informaci\u00f3n para nuestro beneficio. Hacer que el tracto polyQ sea m\u00e1s grande parece una buena idea a juzgar por los datos gen\u00e9ticos, pero ir demasiado lejos no es tan bueno... \u00a1parece un tema com\u00fan en la biolog\u00eda y la psicolog\u00eda humanas!<\/p>\n \u00a1Qu\u00e9 tenga un buen fin de semana!<\/p>\n nacho<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":" A recent manuscript by a Swedish group (Ji et al., The Lancet, 2012) has revealed that the incidence of cancers amongst individuals bearing mutant expanded polyglutamine genes (and particularly Huntingtin expansions) is significantly lower than in the general population, even after adjusting for age. 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