{"id":240,"date":"2019-02-10T13:34:57","date_gmt":"2019-02-10T13:34:57","guid":{"rendered":"http:\/\/inevitablecompany.es\/2019-2-10-terapias-moleculares-para-la-enfermedad-de-huntington-ltimas-noticias"},"modified":"2021-07-13T17:41:53","modified_gmt":"2021-07-13T17:41:53","slug":"2019-2-10-terapias-moleculares-para-la-enfermedad-de-huntington-ltimas-noticias","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/es\/2019-2-10-terapias-moleculares-para-la-enfermedad-de-huntington-ltimas-noticias","title":{"rendered":"Terapias moleculares para la Enfermedad de Huntington: ultimas noticias"},"content":{"rendered":"\t\t
\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t
\n\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t

<\/p>

En las \u00faltimas semanas ha habido algunas noticias en la prensa sobre la progresi\u00f3n en fases cl\u00ednicas de varios agentes potencialmente terap\u00e9uticos para tratar la enfermedad de Huntington. Estos avances contin\u00faan llamando la atenci\u00f3n general y de los especialistas m\u00e9dicos, por el sencillo hecho de que este tipo de terapias nunca se han estudiado en el contexto de una enfermedad degenerativa del sistema nervioso.\u00a0<\/p>

<\/p>

<\/p>

En otras ocasiones he escrito ya sobre estas terapias, pero debido a los recientes avances, me decid\u00ed a escribir sobre los acontecimientos recientes, para que las personas interesadas puedan comprender algo m\u00e1s sobre lo que hemos de esperar de estos estudios. Creo que hay todav\u00eda entre muchas personas poco conocimiento sobre estas terapias, y sobre los estudios cl\u00ednicos en v\u00eda experimental que se est\u00e1n describiendo en la prensa general y especializada. Con cierta frecuencia, recibo correos pregunt\u00e1ndome cosas sobre estos estudios, e incluso solicitudes de ayuda para que personas con s\u00edntomas de la enfermedad puedan acceder a estos estudios, algo sobre lo cual puedo hacer poco. Me queda por tanto una cierta responsabilidad, como profesional de este campo, de explicar conceptos y ofrecer informaci\u00f3n sobre lo que est\u00e1 aconteciendo actualmente.<\/p>

<\/p>

<\/p>

Lo primero que es importante recalcar es que hay varias terapias en fase experimental, con agentes muy distintos, los cuales tienen como objetivo com\u00fan disminuir la producci\u00f3n de la prote\u00edna\u00a0<\/span>Huntingtina<\/em>, prote\u00edna que causa la enfermedad de Huntington. Es importante entender, por el hecho de que los agentes experimentales tienen una composici\u00f3n muy distinta, detalles sobre este tipo de terapias potenciales, que marcan tanto la trayectoria de su desarrollo, como el tipo de estudios que se est\u00e1n planteando, as\u00ed como su potencial aplicaci\u00f3n cl\u00ednica. Estas diferencias pueden marcar mucho no solo la eficacia cl\u00ednica, que debo de insistir\u00a0<\/span>a\u00fan no est\u00e1 demostrada<\/span>, sino tambi\u00e9n la accesibilidad de estas terapias a poblaciones vulnerables viviendo en condiciones de pobreza, comunidades que tienen un lugar especial en mi coraz\u00f3n.<\/span>Las terapias m\u00e1s avanzadas, y sobre las cuales se ha escrito mucho recientemente, son unas terapias que utilizan \u00e1cidos nucle\u00edcos (ADN) como agentes terap\u00e9uticos. Esta clase de agentes se llaman ASOs en ingl\u00e9s, u oligonucle\u00f3tidos antisense (o antisentido), puesto que son mol\u00e9culas de ADN que se unen al ARN mensajero que codifica la prote\u00edna\u00a0<\/span>Huntingtina<\/em>. Los genes son expresados como RNAs mensajeros, los cuales se convierten en prote\u00ednas, que tienen una cierta funci\u00f3n celular. Cuando se genera un h\u00edbrido entre una mol\u00e9cula de RNA mensajero y una mol\u00e9cula de ADN, el sistema de vigilancia celular (que en este caso evoluciono contra el ataque de viruses), degrada este tipo de productos de \u00e1cidos nucleicos, que no se encuentran normalmente en c\u00e9lulas animales, a no ser que estas c\u00e9lulas sufran de una infecci\u00f3n de ciertos viruses. Este fen\u00f3meno, que se estudi\u00f3 en un contexto de biolog\u00eda b\u00e1sica inicialmente, dio lugar al desarrollo de mol\u00e9culas terap\u00e9uticas que degradan los ARN mensajeros de genes cuya expresi\u00f3n causa una enfermedad, como es en el caso del Huntington.<\/span><\/p>

<\/p>

<\/p>

\"rnase-h-explained.jpg\"<\/figure>
<\/figure>
En la actualidad, hay dos productos en v\u00eda experimental en personas con la enfermedad de Huntington. El primero y m\u00e1s avanzado es un ASO generado por la compa\u00f1\u00eda Ionis, que adquiri\u00f3 la compa\u00f1\u00eda farmac\u00e9utica suiza Roche hace unos a\u00f1os. Recientemente, a finales del 2018, se reportaron los resultados iniciales de los estudios de fase 2, en los cuales se demostr\u00f3 que el agente estaba bien tolerado en un estudio de seis meses, y que ten\u00eda un efecto farmacol\u00f3gico, ya que disminuyo los niveles de la prote\u00edna de\u00a0<\/span>Huntingtina<\/em>en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo de pacientes. Hubo una avalancha de noticas, muchas exageradas, sobre la eficacia del agente en personas con la enfermedad de Huntington. Desgraciadamente, este tipo de noticias en la prensa com\u00fan pudieron hacer pensar a las familias afectadas por la enfermedad de que se hab\u00eda desarrollado una \u00b4cura\u00b4 para la enfermedad, lo cual no es cierto.\u00a0<\/span>El proyecto de Ionis son este agente comenz\u00f3 en el 2006, un a\u00f1o antes de que yo empezara a trabajar con la Fundaci\u00f3n CHDI, quien financi\u00f3 este proyecto durante casi diez a\u00f1os. Mi equipo trabajo durante este tiempo con Ionis, y fuimos nosotros quienes invertimos mucho tiempo en desarrollar el test que permiti\u00f3 medir el efecto farmacol\u00f3gico de la droga en los estudios cl\u00ednicos de fase 2. Uno de los retos de estos estudios experimentales iniciales, que se realizaron en animales como roedores y primates, era el hecho de que los niveles de la prote\u00edna\u00a0<\/span>Huntingtina <\/em>en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo son infinitivamente peque\u00f1os. Por lo tanto, tuvimos que explorar varias tecnolog\u00edas hasta encontrar una que pudiese medir esas cantidades tan min\u00fasculas, y que se pudiese hacer con el rigor que se requieren para su aplicaci\u00f3n en muestras cl\u00ednica.\u00a0<\/span>El estudio de fase 2 de Ionis-Roche demostr\u00f3, por primera vez en la historia de la enfermedad, de que la droga bajaba los niveles de\u00a0<\/span>Huntingtina <\/em>de una manera consistente a los estudios realizados en animales, y que indicaba que, al aumentar la dosis del agente terap\u00e9utico, la prote\u00edna disminu\u00eda m\u00e1s. Este hallazgo impulso a la compa\u00f1\u00eda Roche a seguir con los estudios cl\u00ednicos a la fase 3, o fase \u00a8pivotal\u00a8, en la que ahora nos encontramos. Si los estudios de fase 3 demuestran que este ASO cambia significativamente alg\u00fan s\u00edntoma de la enfermedad, se podr\u00e1 comercializar la droga. \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0<\/span>Esto\u00a0<\/span>a\u00fan no se ha demostrado<\/span>, con lo cual en el momento actual, no se sabe si este agente tendr\u00e1 alg\u00fan valor como tratamiento para la enfermedad. El valor hist\u00f3rico del estudio de fase 2 de Ionis-Roche es importante ya que por primera vez un agente desarrollado para eliminar la expresi\u00f3n del gen mutado en el Huntington demostr\u00f3 un efecto farmacol\u00f3gico. Por favor, caigan en cuenta, que el uso de la palabra \u00b4farmacol\u00f3gico\u00b4 en este contexto no significa eficacia cl\u00ednica, solamente significa que la droga est\u00e1 entrando en el cerebro y activando el mecanismo celular que lleva a la degradaci\u00f3n del RNA mensajero, algo que nunca se hab\u00eda conseguido en el contexto de una enfermedad del sistema nervioso.\u00a0<\/span>Lean <\/span>aqu\u00ed<\/a> un articulo publicado en la revista Nature Reviews Drug Discovery sobre las actuales estrategias terap\u00e9uticas incluyendo el RG6042, el ASO de Roche.<\/span>Aparte del programa de Ionis-Roche hay un segundo programa en v\u00edas de desarrollo, actualmente en fase 2, y este es un programa desarrollado por una compa\u00f1\u00eda basada en Boston llamada Wave. Como en el caso de Ionis, el programa de Wave fue comprado por una compa\u00f1\u00eda farmac\u00e9utica, en este caso japonesa,\u00a0\u00a0llamada Takeda. La diferencia m\u00e1s esencial entre el ASO de Wave y el de Ionis es que el ASO de Wave solamente degrada el RNA mensajero de la copia del gen mutada. El ASO de Ionis, por el contrario, degrada tanto la copia mutada como la del gen normal, lo cual puede generar complicaciones a largo plazo si el gen de\u00a0<\/span>Huntingtina <\/em>tiene alguna funci\u00f3n importante en el sistema nervioso adulto.\u00a0<\/span>Recientemente, Roche anuncio la progresi\u00f3n de RG6042 a fase 3, la cual tendr\u00e1 una duraci\u00f3n de dos a\u00f1os y se realizara en muchos centros cl\u00ednicos alrededor del mundo. No todos los centros cl\u00ednicos han sido anunciados aun, pero si sabemos que habr\u00e1 tres en Latinoam\u00e9rica, uno en Chile y dos en Argentina, durante su fase inicial. Aunque desconozco la identidad de los centros, tambi\u00e9n hay varios en Espa\u00f1a. Es posible que m\u00e1s adelante, y dependiendo de c\u00f3mo progresen los estudios, se a\u00f1adan otros centros cl\u00ednicos en otros pa\u00edses latinoamericanos. La identidad de todos los centros cl\u00ednicos donde se realizaran los estudios no se ha hecho p\u00fablica todav\u00eda (por favor vean la carta que Roche public\u00f3 recientemente sobre estos estudios <\/span>aqu\u00ed<\/a>).<\/span>Es importante resaltar el hecho de que el estudio de fase 2 tuvo solamente una duraci\u00f3n de seis meses, y el n\u00famero de participantes fue limitado, dado el car\u00e1cter experimental de este tipo de agentes en el sistema nervioso. La administraci\u00f3n de los ASOs est\u00e1 limitada a punci\u00f3n lumbar, dado el hecho de que este tipo de mol\u00e9culas no cruzan la barrera encef\u00e1lica, por lo cual no se pueden administrar por v\u00eda sangu\u00ednea. Los ASOs son producidos por un proceso qu\u00edmico sint\u00e9tico, ya que los nucle\u00f3tidos utilizados (las \u00b4bases\u00b4 del ADN) est\u00e1n modificadas qu\u00edmicamente para incrementar su potencia, y su durabilidad. Por lo tanto, no son secuencias de ADN producidas naturalmente por el organismo, sino que han de ser producidos qu\u00edmicamente en el laboratorio.<\/span>\"CDR581236-750.jpg\"De momento, en los estudios de fase 2, se administraron por punci\u00f3n lumbar una vez al mes, aunque ahora se est\u00e1 probando cada dos meses, debido al efecto farmacol\u00f3gico duradero de la droga. De cualquier manera, se ha de ser consciente de que si la droga funciona y mejora los s\u00edntomas, personas afectadas tendr\u00e1n que ir al hospital y recibir una punci\u00f3n lumbar cada 1 o 2 meses,\u00a0<\/span>durante el resto de sus vidas.\u00a0<\/span>Este tipo de terapias serian por lo tanto parecidas a la di\u00e1lisis en caso del fallo renal. Es decir, esta droga no cura la enfermedad, y se requiere que se administre constantemente. Creo que esto es algo mal entendido por muchas personas interesadas y que se ha de recalcar. \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0\u00a0<\/span>Tambi\u00e9n es importante saber que nunca se ha hecho un estudio de larga duraci\u00f3n como este de la fase 3 de Roche con un ASO. Simplemente no sabemos si estar\u00e1 bien tolerado despu\u00e9s de tantas administraciones de la droga. En los estudios precl\u00ednicos, necesarios para que las agencias regulatorias permitan su uso cl\u00ednico, la tolerabilidad de la droga solamente se estudi\u00f3 por un per\u00edodo de seis meses (lo requerido para entrar a los estudios de fase 2). Por lo tanto, hay que ver si la droga no tiene ning\u00fan efecto toxico cuando se administra por m\u00e1s tiempo. Estos efectos t\u00f3xicos pueden ser debidos a la acumulaci\u00f3n de los ASOs en el sistema nervioso, lo cual no se conoce a\u00fan, pero que es posible. O puede ser debido a que, una vez se suprima cr\u00f3nicamente la expresi\u00f3n del a\u00a0<\/span>Huntingtina <\/em>normal, esto cause complicaciones que a\u00fan no conocemos bien y que tardan tiempo en hacerse evidentes (aunque a muchos de nosotros que trabajamos en el campo nos preocupa). Por lo tanto, a pesar del entusiasmo comprensible por el avance de estos estudios, se ha de mantener un cierto semblante esc\u00e9ptico sobre ellos. Lo cierto es que en 2 o 3 a\u00f1os se sabr\u00e1 si este tipo de terapias experimentales funcionan o no en el contexto de la enfermedad. Esto marcar\u00e1 un antes y un despu\u00e9s en el desarrollo de terapias para enfermedades gen\u00e9ticas del sistema nervioso.\u00a0<\/span>Ya para terminar quer\u00eda mencionar otros estudios que comenzaran, probablemente a finales de este a\u00f1o, por una compa\u00f1\u00eda holandesa llamada Uniqure. Recientemente hubo en la prensa el anuncio de que, por primera vez, la agencia reguladora de USA, la FDA, dio luz verde a un programa de terapia g\u00e9nica. Pod\u00e9is ver el anuncio <\/span>aqu\u00ed<\/a>.\u00a0<\/span>La terapia experimental AMT-130 es una terapia tambi\u00e9n molecular que induce la degradaci\u00f3n del RNA mensajero de la <\/span>Huntingtina<\/em>, pero a trav\u00e9s de otro mecanismo celular (no es el mismo mecanismo que funciona con los ASOs). La mayor diferencia es que este tipo de agentes (llamados micro RNAs) si se pueden producir por las c\u00e9lulas de una persona, con lo cual hace que la terapia se pueda administrar solamente una vez. Para ellos, Uniqure utiliza unos viruses que son capaces de infectar c\u00e9lulas del sistema nervioso. Los viruses son inocuos y no se esperan complicaciones por la administraci\u00f3n de estos viruses en la regi\u00f3n afectada en la enfermedad, ya que este tipo de viruses ya se han utilizado por m\u00e1s de 10 a\u00f1os en estudios de otras enfermedades como el Parkinson. Los viruses que se utilizan, llamados AAVs, una vez infectan una c\u00e9lula del cerebro, hacen que las c\u00e9lulas produzcan la terapia experimental durante el resto de la vida de esa persona. Con lo cual, <\/span>este tipo de terapias conllevan una sola intervenci\u00f3n quir\u00fargic<\/span>a. \u00a0 \u00a0<\/span>En el caso de que funcione bien, este tipo de terapias pueden dar lugar a una cura funcional – es decir no curan la enfermedad puesto que no cambian el ADN, sino que simplemente eliminan la expresi\u00f3n de la prote\u00edna con lo cual se espera que se frene el desarrollo de la enfermedad. \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0\u00a0<\/span>Ambas clases de terapias explicadas aqu\u00ed son experimentales, y aunque hay muchas expectativas, hemos de ir con cuidado. Son estudios pioneros y que han abierto las puertas a otros agentes en v\u00edas de experimentaci\u00f3n, que siguen sus pasos, como se indica en esta tabla de abajo<\/span><\/figure>
<\/figure><\/figure><\/div>
\"Pages<\/figure>
\"Pages<\/figure>
Los pr\u00f3ximos 3-5 a\u00f1os ser\u00e1n cr\u00edticos en el campo de la enfermedad, ya que finalmente sabremos si estas terapias que reducen la expresi\u00f3n de la\u00a0<\/span>Huntingtina <\/em>funcionan o no en mejorar los s\u00edntomas de la enfermedad, y mejor a\u00fan, en retrasar un desarrollo. Esto conllevar\u00eda a iniciar estudios en personas con la mutaci\u00f3n que a\u00fan no han desarrollado s\u00edntomas cl\u00ednicos, con lo cual podr\u00edamos ver si realmente obtenemos una \u00b4cura efectiva\u00b4 de la enfermedad.\u00a0<\/span>Aunque a\u00fan estamos lejos de esto, hay esperanza. Para poder hacer estos estudios en personas sin s\u00edntomas, se ha de demostrar que las drogas no causan ning\u00fan da\u00f1o en personas con s\u00edntomas, por eso estos estudios actuales son tan importantes.\u00a0Todos esperamos que haya alg\u00fan beneficio cl\u00ednico. Estudios experimentales en animals que nosotros y otros equipos han realizado indican que si se suprime la expresi\u00f3n del gen mutado en el cerebro, la patolog\u00eda puede mejorar. Aun as\u00ed, no sabemos qu\u00e9 pasar\u00e1 en pacientes afectados, dado que en personas (y algo que no pasa en modelos animales de la enfermedad) hay mucha p\u00e9rdida de neuronas antes de que los pacientes desarrollen s\u00edntomas cl\u00ednicos. Cuando una persona va al neur\u00f3logo por primera vez, ya hay mas de un 50% de la region afectada que se ha degenerado. Por lo tanto, no sabemos aun si estas terapias conllevar\u00e1n a una mejor\u00eda de la enfermedad. Lo cierto es que cuanto antes se pueda silenciar el gen, mas p\u00e9rdida neuronal se podr\u00eda prevenir, y m\u00e1s oportunidades de retrasar el desarrollo de la enfermedad o sus s\u00edntomas.<\/span><\/div>
Lo importante es que estos estudios, que son complejos, largos y caros, se est\u00e1n haciendo. Estamos viviendo un momento de importancia hist\u00f3rica en la medicina, y es un momento que estamos compartiendo enfermos, familiares y profesionales que trabajamos en el campo. Pronto tendremos informaci\u00f3n concreta, que todos esperamos sea positiva y revolucionaria.<\/div><\/figure><\/div>

<\/p>

<\/p>

Un abrazo,<\/p>

<\/p>

<\/p>

nacho<\/p>

<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

En las \u00faltimas semanas ha habido algunas noticias en la prensa sobre la progresi\u00f3n en fases cl\u00ednicas de varios agentes potencialmente terap\u00e9uticos para tratar la enfermedad de Huntington. Estos avances contin\u00faan llamando la atenci\u00f3n general y de los especialistas m\u00e9dicos, por el sencillo hecho de que este tipo de terapias nunca se han estudiado en […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[30,11,53,29,55],"tags":[],"class_list":["post-240","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-factor-h","category-general-news-es","category-health-disease-management","category-research","category-the-disease"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/240","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=240"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/240\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=240"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=240"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=240"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}