![\"P\u00e1ginas](\"https:\/\/images.squarespace-cdn.com\/content\/v1\/5872cc1b6a49630b7b2df1bc\/1562426408767-JR7CWEPS0MVUPGVY4P7Y\/Pages+from+s41591-019-0478-3.jpg\")
<\/p>\nNormalmente no me gusta escribir explicando los logros de mi trabajo personal, pero esta es una publicaci\u00f3n importante, y una publicaci\u00f3n de la que me siento muy orgulloso. La reciente publicaci\u00f3n en una de las revistas biom\u00e9dicas m\u00e1s precisas, Nature Medicine, atesta la importancia de este trabajo. El llegar aqui no fue facil, y nos llevo mucho tiempo y perseverancia. Adem\u00e1s de la sensaci\u00f3n agradable del reconocimiento a tu trabajo cient\u00edfico, en este caso este trabajo es importante y este estudio ser\u00e1 reconocido como pionero durante muchos a\u00f1os.<\/p>\n
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Como explic\u00f3 en ocasiones anteriores, la disminuci\u00f3n del producto t\u00f3xico generado por el gen mutado de HTT ha sido el objetivo principal del campo. Dada la complejidad de la enfermedad, y de la gran cantidad de funciones que tiene el gen HTT en el cerebro, saber c\u00f3mo modificar la progresi\u00f3n no es f\u00e1cil, y la eliminaci\u00f3n del gen mutante se identific\u00f3 desde hace a\u00f1os como el objetivo n\u00famero uno del campo un nivel terap\u00e9utico.<\/p>\n
El problema era como hacerlo.<\/p>\n
La \u00fanica diferencia entre el gen mutado de HTT y la copia normal reside en una expansi\u00f3n en el ADN localizado en una secuencia cerca del comienzo del gen, en la regi\u00f3n del ADN que codifica a la prote\u00edna (una regi\u00f3n llamada ex\u00f3n 1). En esta regi\u00f3n existe una secuencia del ADN que contiene unas repeticiones de tres bases de ADN, la CAG. Esta es la secuencia que se expande en el caso de la enfermedad de Huntington, y que cuando llega a tener mas de 39 repeticiones, causa la enfermedad. En el caso del gen normal, todos tenemos entre 17-20 repeticiones de por media. Es esa peque\u00f1a expansi\u00f3n la cual causa algo tan terrible como la enfermedad de Huntington, que acaba matando a todas las personas que la heredan. Siempre pienso que es incre\u00edble el que un cambio tan peque\u00f1o en 1 de los 35,000 genes que tenemos en el genoma humano, sean capaces de causar tanto da\u00f1o.<\/p>\n
Como la diferencia entre el gen normal y el mutado es tan peque\u00f1o, encontrar maneras de disminuir la expresi\u00f3n solamente del gen mutado no ha sido f\u00e1cil. Las terapias experimentales actuales bajan la expresi\u00f3n de las dos copias (incluida la normal), y tenemos la preocupaci\u00f3n de que esto puede causar problemas a largo plazo, ya que el gen normal de HTT es importante para el sistema nervioso. La terapia de Ionis\/Roche y pr\u00f3ximamente la de la compa\u00f1\u00eda belga Uniqure, ahora en fase cl\u00ednica, nos informar\u00e1n de si el nivel de supresi\u00f3n del gen mutado y del gen normal atraen beneficios cl\u00ednicos sin complicaciones.<\/p>\n
Hay otra terapia en fase experimental, llevada por la compa\u00f1\u00eda americana Wave, que tambi\u00e9n elimina la expresi\u00f3n del gen mutado solamente, pero ellos explotan una secuencia en el ADN que s\u00f3lo esta presente en 30-40% personas afectadas por la enfermedad, mayoritariamente de origen europeo , y por lo tanto hasta hora no hab\u00eda una terapia universal para todos los pacientes de Huntington.<\/p>\n
La estrategia utilizada por la compa\u00f1\u00eda Sangamo Biosciences, en colaboraci\u00f3n con CHDI, que yo lider\u00e9 personalmente, por primera vez demuestra que esto es posible, independientemente de d\u00f3nde provenga una persona que haya heredado la mutaci\u00f3n y de cuantas repeticiones tenga.<\/p>\n
La historia entre Sangamo y CHDI, donde trabajo, comenz\u00f3 pronto despu\u00e9s de empezar a trabajar all\u00ed, en el 2007. Al familiarizarme con el campo de Huntington, empec\u00e9 a pensar (con frustraci\u00f3n) sobre c\u00f3mo eliminar la expresi\u00f3n del gen mutado \u00fanicamente. En aquella ocasi\u00f3n solamente se usar\u00e1 un proyecto de terapias g\u00e9nicas, la colaboraci\u00f3n con Ionis (que ahora est\u00e1 en la \u00faltima fase cl\u00ednica, la fase 3). Pero no me sent\u00ed c\u00f3modo solamente teniendo un programa de este tipo, particularmente uno que tambi\u00e9n elimin\u00f3 la expresi\u00f3n de la prote\u00edna normal de HTT.<\/p>\n
Estaba precoupado de que la eliminaci\u00f3n de las dos copias de HTT podr\u00eda acarrear problemas a largo plazo. Empec\u00e9 a pensar en tecnolog\u00edas emergentes que quiz\u00e1s se podr\u00edan utilizar para este problema, e identifiqu\u00e9 la tecnolog\u00eda de la compa\u00f1\u00eda de Sangamo como una tecnolog\u00eda que quiz\u00e1s pueda funcionar en el caso del gen de HTT. Lo cierto es que ni yo, ni mucho menos ellos, usar la confianza de que esto pudiera funcionar. Me cost\u00f3 m\u00e1s de varios meses convertirlos de que merec\u00eda la pena intentarlo. En aquella \u00e9poca Sangamo no trabajaba en enfermedades que afectaban al sistema nervioso central, y esta oportunidad representaba una nueva direcci\u00f3n para ellos. Hab\u00eda algunos aspectos de su tecnolog\u00eda que me parec\u00edan \u00fatiles para conseguir este objetivo, y pens\u00e9 que la expansi\u00f3n en la regi\u00f3n del gen de HTT permitir\u00eda hacerlo. La expansi\u00f3n de CAGs que se encuentra en HTT est\u00e1 ubicada en proximidad a elementos regulatorios del gen, lo cual en teor\u00eda permitir\u00eda silenciar el gen si se pudiese encontrar una manera de que elementos de represi\u00f3n g\u00e9nica se pudieran 'acercar' a la expansi\u00f3n. Los genes tienen una serie de secuencias de ADN complejas para la regulaci\u00f3n de su expresi\u00f3n en las c\u00e9lulas que en la mayor\u00eda de los casos se localizan al inicio de los genes, muy cerca de donde est\u00e1 la expansi\u00f3n que causa la enfermedad. Estos elementos reguladores de expresi\u00f3n g\u00e9nica normalmente se encuentran localizados en una regi\u00f3n de los genes que se llama el \u201cpromotor\u201d. En el caso de HTT, la expansi\u00f3n est\u00e1 en el ex\u00f3n 1, muy cerca del promotor de HTT. La tecnolog\u00eda de Sangamo permite el dise\u00f1o de factores de transcripci\u00f3n, prote\u00ednas que regulan la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Una base de ingenier\u00eda gen\u00e9tica, se pueden dise\u00e3r prote\u00ednas que solamente se basan en ciertas bases de ADN con una secuencia espec\u00edfica. Por lo tanto, se podr\u00edan dise\u00f1ar factores para reconocer las bases espec\u00edficas CAG de la regi\u00f3n expandida. Estas prote\u00ednas contienen un elemento regulador que inhibe la expresi\u00f3n gen\u00e9tica. Por lo tanto, cualquier secuencia que contendiera CAGs se podr\u00eda silenciar. El problema era que la repetici\u00f3n de CAGs en el gen de HTT tambi\u00e9n est\u00e1 presente en la copia del gen normal.<\/p>\n
\u00bfC\u00f3mo hacer entonces para solo inhibir el gen mutante?<\/p>\n
Aunque estamos acostumbrados a pensar que el ADN son letras, las bases del ADN tienen una estructura propia, como cualquier otro compuesto qu\u00edmico, y seg\u00fan el n\u00famero de repeticiones, el ADN tiene una estructura distinta y una longitud distinta en el caso de la copia expandida . Por lo tal, pens\u00e9 que se podr\u00edan dise\u00f1ar factores de transcripci\u00f3n que solamente podr\u00edan reconocer a la copia expandida. Dada la ubicaci\u00f3n de la expansi\u00f3n cerca de elementos del promotor de HTT, la tecnolog\u00eda podr\u00eda 'reconocer' solamente una expansi\u00f3n de 40 repeticiones y no una de 20, e inhibir la expresi\u00f3n del gen mutado solamente.<\/p>\n
A todos nos sorprendi\u00f3 lo bien que encontr\u00f3 esta idea \u2013 en unos meses hab\u00edamos identificado prote\u00ednas que ten\u00edan un efecto en las c\u00e9lulas del sistema nervioso humano, demostrando que la tecnolog\u00eda funcionaba. A base de aplicar t\u00e9cnicas de ingenier\u00eda gen\u00e9tica, pudimos desarrollar una estrategia terape\u00fatica que solamente inhib\u00eda la expresi\u00f3n de alelos mutantes de mas de 39 repeticiones (el 98% de los genes mutados que causan la enfermedad) sin afectar la expresi\u00f3n del gen normal. Con lo cual, esta terapia funciona en casi todas las personas con la mutaci\u00f3n.<\/p>\n
Otro problema que hab\u00eda que investigar y tratar de solucionar es el hecho de que hay otras regiones en el genoma humano con repeticiones de CAG, y dado el hecho de que las prote\u00ednas que desarrollamos utilizan estas secuencias en el ADN esto podr\u00eda dar lugar a problemas si algun otro gen esencial se suprimia. Lo cierto es que antes de este trabajo, no se esperaba posible modificar estas prote\u00ednas de manera que se hicieran super selectivas. Pero la estructura qu\u00edmica del ADN, la posici\u00f3n de las secuencias, y donde residen en el contexto de los cromosomas, hacen posible el dise\u00f1o de prote\u00ednas que solamente reconozcan secuencias de ADN en un contexto especifico. Aunque en el art\u00edculo que ahora se ha publicado, estas prote\u00ednas no eran \u00f3ptimas para uso cl\u00ednico, ya demostramos que solamente afectamos la expresi\u00f3n de una docena de genes aparte de HTT, de los mas de dos mil secuencias con al repeticiones CAG en el genoma humano . Este grado de especificidad de los factores de transcripci\u00f3n dise\u00f1ados no era algo que se pensaba posible.<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
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<\/figure><\/li>![\"\"](\"http:\/\/inevitablecompany.es\/wp-content\/uploads\/2021\/07\/Picture2-1.png\")
<\/figure><\/li><\/ul><\/figure>\n\n\n\nLa imagen de arriba es una estructura de un factor de transcripci\u00f3n llamada 'dedos de Zinc' uni\u00e9ndose a una secuencia espec\u00edfica en el ADN. Cada 'dedo' reconoce tres bases del ADN. La combinaci\u00f3n de varios dedos puede dar lugar a reconocer una secuencia \u00fanica del ADN. Jugando con varias combinaciones que constituyen la estructura tridimensional del ADN da lugar a drogas que solamente inhiben una secuencia espec\u00edfica en un contexto gen\u00f3mico \u00fanico.<\/p>\n\n\n\n
El programa de nuestra colaboraci\u00f3n con Sangamo fue adquirido por una compa\u00f1\u00eda de biotecnolog\u00eda fuerte, llamada Shire, hace ya 5 a\u00f1os. Las prote\u00ednas que identificamos, y que ahora se publicaron en el art\u00edculo de Nature Medicine, fueron mejoradas para hacer las m\u00e1s selectivas posibles para que solamente inhiban el gen de HTT. Hace seis meses, Shire fue adquirido por la compa\u00f1\u00eda japonesa Takeda quienes ahora est\u00e1n comenzando a planear estudios cl\u00ednicos en la enfermedad de Huntington. Este programa es el \u00fanico que permitir\u00e1 evaluar la eficacia cl\u00ednica de la eliminaci\u00f3n del gen mutado exclusivamente, probablemente comenzando estudios cl\u00ednicos hacia el final del 2021.<\/p>\n\n\n\n
El impacto de nuestro trabajo con Sangamo ya ha sido enorme- hemos utilizado estos factores de transcripci\u00f3n en numerosos estudios precl\u00ednicos, en animales, estudiando biomarcadores de progresi\u00f3n de la enfermedad, y para responder a preguntas importantes en el campo, como por ejemplo, qu\u00e9 c\u00e9lulas contribuyen a la patolog\u00eda de la enfermedad. El hecho de que es una terapia que se puede expresar en cualquier c\u00e9lula (la terapia es una secuencia de ADN que produce los factores de transcripci\u00f3n) permite que se puedan dise\u00f1ar estudios de este tipo. Estamos trabajando con mas de diez laboratorios estudiando varios temas de la enfermedad utilizando estas drogas, y estamos aprendiendo mucho de la progresi\u00f3n de la enfermedad. Ahora podemos 'desactivar' el gen mutado en cualquier c\u00e9lula, despu\u00e9s de que la enfermedad comience en los animales, y observar en profundidad c\u00f3mo las c\u00e9lulas y los circuitos neuronales se recuperan cuando el gen mutado ya no est\u00e1 dicho. As\u00ed hemos aprendido de que muchos de los problemas a nivel del sistema nervioso son reversibles \u2013 las c\u00e9lulas mejoran cuando ya no se expresa la mutaci\u00f3n. Hay muy pocos casos de enfermedades del sistema nervioso donde se puede hacer un trabajo as\u00ed, y este programa con Sangamo nos permitir\u00e1 estudiar la enfermedad de una manera que no se mejorar\u00e1 posible.<\/p>\n\n\n\n
Ahora falta ver si este tipo de terapias tendr\u00e1 el efecto curativo que esperamos \u2013 en unos a\u00f1os tendremos la respuesta!<\/p>\n\n\n\n
un abrazo<\/p>\n\n\n\n
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