Si me hubieran preguntado hace unos a\u00f1os que en el 2020 empezar\u00edamos estudios cl\u00ednicos con una terapia en pastilla que tratar\u00eda la causa de la enfermedad, no me lo hubiera cre\u00eddo.<\/p>\n\n\n\n
Durante mucho tiempo, desde que empez\u00f3 a trabajar como cient\u00edfico en la fundaci\u00f3n CHDI, trabaj\u00f3 mucho en el desarrollo de terapias experimentales que \u201csilencien\u201d el gen de la Huntingtina, con el objetivo de eliminar la expresi\u00f3n de la prote\u00edna que causa la enfermedad. Este trabajo ha conllevado, por ejemplo, a que la compa\u00f1\u00eda Roche avance el programa de los ASO a la fase 3 (la \u00faltima fase de estudios cl\u00ednicos), o de que la compa\u00f1\u00eda Uniqure desarrolle la primera terapia g\u00e9nica para la enfermedad.<\/p>\n\n\n\n
Ambos han sido grandes noticias para toda la comunidad de Huntington. Sobre programas he escrito muchas veces en este blog (pueden leer lo que escrib\u00ed haciendo una b\u00fasqueda).<\/p>\n\n\n\n
A pesar de estos avances, hemos seguido buscando otras v\u00edas terap\u00e9uticas que se avancen para obtener un perfil m\u00e1s deseado: por ejemplo, tanto las terapias de Uniqure como Roche eliminan tambi\u00e9n la expresi\u00f3n del gen 'normal' (la copia de HTT que no est\u00e1 expandida ). Idealmente, se busca alguna terapia que solo afecte, o que afecte preferentemente, a la copia expandida. En este aspecto, la compa\u00f1\u00eda Wave tiene un programa en Fase 2 con un ASO dirigido a secuencias de ADN solo halladas en la copia expandida. La comparaci\u00f3n entre los ASO de Wave y Roche ser\u00e1 muy importante para ver cu\u00e1l funciona mejor o la que tiene menos efectos secundarios. La otra compa\u00f1\u00eda con la que trabajamos ya desde hace a\u00f1os es Takeda, que adquiri\u00f3 la terapia de los ZFPs (idea que desarrollamos con Sangamo desde el 2010; el programa se adquiri\u00f3 por Takeda en el 2017). esta terapia tambi\u00e9n es selectiva para la mutaci\u00f3n y esperemos empezar estudios cl\u00ednicos en el 2022.<\/p>\n\n\n\n
El segundo problema de todas estas 4 terapias, y quiz\u00e1s el que mas me preocupa, es el hecho de que las terapias requieren intervenci\u00f3n quir\u00fargica y la distribuci\u00f3n de las drogas es sub\u00f3ptima, pues no llega a todas las regiones afectadas por la enfermedad en el sistema nervioso En el caso de Uniqure y Takeda, las terapias moleculares se administran directamente en los ganglios basales (el n\u00facleo caudado y el putamen), la regi\u00f3n m\u00e1s afectada en la enfermedad de Huntington, y por lo tanto se requiere un centro de neurocirug\u00eda. Esto es dif\u00edcil, costoso y requiere centros especializados, los cuales limitan mayormente -si las terapias se aprueban- donde se pueden administrar.<\/p>\n\n\n\n
Pienso en mis amigos de Venezuela, por ejemplo, donde veo muy dif\u00edcil que se pueden hacer accesibles este tipo de terapias.<\/p><\/blockquote>\n\n\n\n
En el caso de los ASOs, estos se administran por punci\u00f3n lumbar, cada 2 o 4 meses\u2026. por el resto de la vida del paciente\u2026. aunque la terapia funcione, el costo incurrido para el paciente y sus familiares ser\u00e1 alto. Estos tratamientos son similares, de alguna manera, a la di\u00e1lisis para problemas del ri\u00f1\u00f3n \u2013 requieren estar cerca de centros especializados que pueden este tipo de procedimiento con frecuencia.<\/p>\n\n\n\n
Alto Coste<\/h3>\n\n\n\n
Para que se entienda la complejidad de estas terapias, y los amplios costos de producci\u00f3n y de administraci\u00f3n, el costo va a ser alto. En el caso de Roche o Wave, puede ser como $200,000 d\u00f3lares USA por a\u00f1o\u2026 y en el caso de terapias g\u00e9nicas (que solo se tienen que administrar una vez en la vida), puede llegar el precio a medio mill\u00f3n u un mill\u00f3n de dolares por paciente!<\/p>\n\n\n\n
Aunque los planes de salud de la mayor\u00eda de pa\u00edses los aprobar\u00e1n, como ha pasado en otras enfermedades, estos costos y la complejidad de la administraci\u00f3n har\u00e1n que el proceso sea complejo y que las asociaciones de pacientes se deban de organizar para asegurar que los planes de salud incluyan estas terapias, si es que se aprueban. En los pr\u00f3ximos 2-3 a\u00f1os, sabremos con certeza si estas terapias tan innovadoras tienen un efecto positivo, y si retrasan el desarrollo de la enfermedad.<\/p>\n\n\n\n
No os confund\u00e1is \u2013 estos estudios y estas terapias son extremadamente importantes \u2013 pero deber\u00edamos seguir trabajando en conseguir nuevas terapias que tengan un mejor perfil en cuanto a c\u00f3mo se administran, en cuanto al precio, ya su accesibilidad a todo el mundo, particularmente a personas que viven en sociedades menos afluentes o con planes de salud que tendr\u00e1n dificultades en adquirirlas. Como en Venezuela o zonas con menos recursos en Latinoam\u00e9rica.<\/p>\n\n\n\n
Novartis y PTC<\/h3>\n\n\n\n
Por esto, las \u00faltimas noticias de Novartis y PTC Therapeutics son muy esperanzadoras. Para m\u00ed es dif\u00edcil explicar c\u00f3mo me siento, ya que tengo conocimientos de estos programas a un nivel profundo y de hace a\u00f1os, simplemente no puedo comunicar este tipo de avances hasta que no se hagan p\u00fablicos. Con PTC trabajaron por 2 a\u00f1os juntos en su programa, que va a entrar a estudios cl\u00ednicos en los pr\u00f3ximos meses. Con Novartis, estamos trabajando juntos para facilitar los estudios cl\u00ednicos y estudiar la droga en modelos animales.<\/p>\n\n\n\n
Novartis anunci\u00f3 recientemente que hab\u00edan recibido la designaci\u00f3n hu\u00e9rfana de la FDA americana para comenzar estudios cae Fase 2.<\/p>\n\n\n\n
Mirada lasciva aqu\u00ed<\/strong><\/a> el anuncio de Novartis.<\/h3>\n\n\n\n
Mirada lasciva aqu\u00ed<\/strong><\/a> el anuncio de PTC<\/h3>\n\n\n\n
Por primera vez, y algo que no funcion\u00f3 muy posible hace poco tiempo, se han descubierto unas terapias que eliminan la expresi\u00f3n de la Huntingtina, y en todo el cuerpo. Todas las c\u00e9lulas del cerebro responden a la medicaci\u00f3n. Y son terapias orales \u2013 una pastilla.<\/p>\n\n\n\n
\u00a1Incre\u00edble!<\/p>\n\n\n\n
Adem\u00e1s de estos dos programas, llevamos tiempo trabajando en un programa de CHDI intentando mejorar estos tratamientos, para que tengan a\u00fan un perfil mejor\u2026 que penetren mejor en el sistema nervioso, que tengan mejor tolerabilidad, etc. y adem\u00e1s buscando biomarcadores que sean accesibles en sangre.<\/p>\n\n\n\n
A pesar de las complejidades de la enfermedad y del desarrollo de terapias, lo cierto es que estas nuevas mol\u00e9culas pueden revolucionar el tratamiento de la enfermedad. Al ser pastillas no necesitan centros especializados para administrarse, y pueden hacerse asequibles a todo el mundo. El precio si se aprueban (a\u00fan falta mucho tiempo, entre 3-5 a\u00f1os sabremos) ser\u00e1 mucho m\u00e1s asequible.<\/p>\n\n\n\n
Adem\u00e1s, las personas asintom\u00e1ticas \u2013en teor\u00eda- podr\u00edan empezar a tomar la medicaci\u00f3n antes de que los s\u00edntomas aparecieran\u2026. previniendo el desarrollo de los s\u00edntomas. Este es el sue\u00f1o que todos tenemos.<\/p>\n\n\n\n
Pero\u2026.<\/strong><\/p>\n\n\n\n
Por el mecanismo de acci\u00f3n de estas terapias, las dos copias de HTT se ven afectadas, baj\u00e1ndoselos tambi\u00e9n el nivel de la prote\u00edna normal. El hecho de que estas drogas llegan a todo el cuerpo, pueden aparecer s\u00edntomas negativos por el hecho de que estamos bajando demasiado la expresi\u00f3n de la prote\u00edna normal\u2026. por ejemplo, publicaciones recientes indican de que HTT puede tener una funci\u00f3n importante en el h\u00edgado o el p\u00e1ncreas, de personas adultas (aparte de en el sistema nervioso), con lo cual es posible que la dosis deba de tener estas funciones en cuenta. Las terapias son muy potentes y la supresi\u00f3n de la expresi\u00f3n de HTT pueden llegar a un 90% en todo el cuerpo. El tiempo dir\u00e1, pero los profesionales farmac\u00e9uticos tienen mucha experiencia dise\u00f1ando terapias orales y saben encontrar maneras de evitar este tipo de problemas, a trav\u00e9s de distintas formulaciones, o de solamente administrar la terapia una vez a la semana, por ejemplo. Adem\u00e1s, los f\u00e1rmacos 'tradicionales' son reversibles y si hay un problema, siempre se puede parar el tratamiento o bajar la dosis.<\/p>\n\n\n\n
En estos momentos, sobre estos temas se centra el trabajo que estamos realizando en CHDI para optimizar estos f\u00e1rmacos.<\/p>\n\n\n\n
\u00bfC\u00f3mo se identifican estas drogas????<\/strong><\/p>\n\n\n\n
La vida siempre es fascinante, y te trae sorpresas inesperadas.<\/p>\n\n\n\n
PTC empez\u00f3 a trabajar en encontrar drogas orales ya hace muchos a\u00f1os, y decidi\u00f3 invertir en screening de muchos compuestos para ver si alguna bajaba la expresi\u00f3n de HTT (nosotros tambi\u00e9n invertimos mucho tiempo en esto, pero sin suerte\u2026) PTC tambi\u00e9n hab\u00eda trabajado en otra enfermedad gen\u00e9tica fatal, llamada SMA (atrofia muscular espinosa), que est\u00e1 causada por una mutaci\u00f3n que elimina la expresi\u00f3n de un gen (SMN1) que es necesaria para las neuronas espinales motoras. Con esta enfermedad, muchos ni\u00f1os mueren a las 2-3 a\u00f1os de edad. Recientemente se aprobaron las primeras terapias para esta enfermedad, terapias moleculares (ASO y ahora drogas tradicionales) que regulan la expresi\u00f3n del gen SMN2 (que cumple la misma funci\u00f3n que el gen mutado, SMN1). Estas drogas act\u00faan al nivel del mensajero de ARN, regulando un proceso molecular llamado 'splicing' del ARN. En el caso de SMN2, estas drogas incrementan la expresi\u00f3n del gen SMN2, salv\u00e1ndole la vida a los ni\u00f1os. Realmente maravilloso.<\/p>\n\n\n\n
Bueno, dio la casualidad, que el mismo mecanismo que incrementa la expresi\u00f3n de SMN2, baja la expresi\u00f3n de HTT\u2026.. PTC lo encontr\u00f3 durante el screening de sus colecciones de compuestos qu\u00edmicos, ya que ten\u00edan los compuestos que funcionaban para regular SMN2. Novartis lo encontr\u00f3 mirando los datos que obtuvo estudiando branaplan<\/strong>, la droga que se encontr\u00f3 para SMA \u2013 cuando vio el perfil de los genes que se regulaban con branaplan, descubri\u00f3 que HTT tambi\u00e9n estaba regulado, aunque en el caso de HTT, la expresi\u00f3n se elimin\u00f3. Novartis present\u00f3 estos datos en la reuni\u00f3n del Huntington Study Group (HSG) recientemente.<\/p>\n\n\n\n
Estas drogas funcionan a trav\u00e9s del programa molecular regular de splicing de los RNAs mensajeros, que codifican las prote\u00ednas. Splicing es un mecanismo esencial para generar diversidad en el proteoma humano, y la gran mayor\u00eda de genes en los mam\u00edferos tienen una compleja regulaci\u00f3n de expresi\u00f3n g\u00e9nica debido al splicing.<\/p>\n\n\n\n
Si quereis ver un video sencillo sobre como funciona el empalme, miradlo aqui:<\/p>\n\n\n\n