{"id":7506,"date":"2022-03-01T20:32:52","date_gmt":"2022-03-01T20:32:52","guid":{"rendered":"https:\/\/factor-h.org\/?p=7506"},"modified":"2022-06-26T18:47:52","modified_gmt":"2022-06-26T18:47:52","slug":"session-i-of-chdis-therapeutic-conference-seminars-by-gill-bates-judith-frydman","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/es\/session-i-of-chdis-therapeutic-conference-seminars-by-gill-bates-judith-frydman","title":{"rendered":"Sesi\u00f3n I de CHDI terap\u00e9utico de la conferencia: Seminarios por Gill Bates & Judith Frydman"},"content":{"rendered":"

Gill Bates, de la Universidad College de Londres,<\/strong> describe su trabajo en incompleta de splicing del gen Htt, y las implicaciones de estos hallazgos para el desarrollo terap\u00e9utico. El empalme del producto identificaci\u00f3n del led para la producci\u00f3n de un puro ex\u00f3n-1 de prote\u00edna, que en el contexto de la expansi\u00f3n CAG, es muy t\u00f3xico. Su trabajo reciente se ha centrado en determinar, en el contexto de knock-en modelos de rat\u00f3n, si este anormal empalmados producto (lo que s\u00f3lo ocurre como una funci\u00f3n de la expansi\u00f3n) contribuye significativamente a la aparici\u00f3n de la enfermedad y la progresi\u00f3n en la que normalmente se usa en modelos de roedores (y, por extensi\u00f3n, a la enfermedad humana). Es bien sabido que el ex\u00f3n 1 es muy agregaci\u00f3n propensas y por lo tanto esto podr\u00eda iniciar la patolog\u00eda de la enfermedad se encuentra en HD humana y en modelos de rat\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

Hay alguna evidencia de que este procesamiento anormal puede ocurrir en muestras humanas, pero la evidencia actual es m\u00e1s fuerte para el pedi\u00e1tricos HD casos, donde la CAG longitud es mayor. Esto ha sido demostrado tambi\u00e9n en los fibroblastos de pacientes y por in situ<\/em> la hibridaci\u00f3n (ISH) estudios de n\u00facleos humanos, donde su laboratorio pueden detectar la expresi\u00f3n de este arnm del producto. en todos los modelos de rat\u00f3n, se puede detectar la pura ex\u00f3n-1 de prote\u00edna mediante el uso de combinaciones de anticuerpos que detectan espec\u00edficamente el ex\u00f3n-1 (prote\u00edna de la MW8 anticuerpo es capaz de reconocer un puro ex\u00f3n 1 de la secuencia de la prote\u00edna que termina en un residuo de prolina, y no en el contexto de la prote\u00edna generada a partir de la longitud completa de la transcripci\u00f3n del mRNA; por lo tanto, MW8 es considerada como un "neo-ep\u00edtopo' de uni\u00f3n de anticuerpos).<\/p>\n\n\n\n

Gill se describen algunos de los nuevos HTT mutante de anticuerpos a base de ensayos para el seguimiento de la progresi\u00f3n de la patolog\u00eda agregada en KI modelos de rat\u00f3n, incluyendo el monitoreo, el ex\u00f3n 1 de la agregaci\u00f3n. La agregaci\u00f3n de ex\u00f3n 1 del producto no parece alterar la longitud completa de la HTT niveles de uso de ensayos est\u00e1ndar. El uso de estos ensayos, su laboratorio ha sido capaz de demostrar que en un modelo de rat\u00f3n, donde un 20 kb de secuencia de ADN dentro del intr\u00f3n-1 se elimina a trav\u00e9s de crispr la edici\u00f3n de un KI modelo, el HdhQ150 rat\u00f3n. En este rat\u00f3n, el ex\u00f3n 1 puro producto de la prote\u00edna producida a trav\u00e9s de extraviar se reduce en un 80-90%, sin cambiar los niveles de la longitud total de la prote\u00edna HTT. Es importante destacar que, el agregado de la patolog\u00eda est\u00e1 muy disminuida (aparece, pero muy retrasado; 3 vs 17 meses de edad en el modelo) cuando el missplicing evento est\u00e1 impedido gen\u00e9ticamente. Criterios de valoraci\u00f3n como RNAseq y estriado SPN ephors estudios est\u00e1n en curso, pero a\u00fan no se ha completado.<\/p>\n\n\n\n

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Gill Bates hablando en la Fundaci\u00f3n CHDI la terap\u00e9utica de la conferencia<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

A continuaci\u00f3n, procedi\u00f3 a monitorear la agregaci\u00f3n impulsado por el puro ex\u00f3n-1 en humanizado YAC128 modelo de rat\u00f3n, y encuentra que la primera y la m\u00e1s profunda de agregaci\u00f3n se encuentran en el cerebelo principio a los 3 meses de edad. Luego pas\u00f3 a usar ISH para detectar la longitud completa HTT transcripci\u00f3n vs el exon1a fuera de lugar arnm, y se encontr\u00f3 a la forma "inclusiones' o 'focos' dentro del n\u00facleo de las neuronas que pueden ser pat\u00f3genos, como el no contienen rat\u00f3n normal HTT. Estos 'focos' parecen s\u00f3lo se producen en un contexto humano, no en el KI modelos de rat\u00f3n, lo que sugiere que los humanos intr\u00f3n-1 secuencias son probablemente responsables de la retenci\u00f3n de este arnm en el n\u00facleo. Ella concluy\u00f3 su charla con un resumen de su hip\u00f3tesis de un mecanismo de patog\u00e9nesis debido a missplicing o la prote\u00f3lisis.<\/p>\n\n\n\n

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Judith Frydman de la Universidad de Stanford<\/strong> habl\u00f3 acerca de otro aspecto de la HTT biolog\u00eda implican el control de la traducci\u00f3n de la prote\u00edna HTT niveles y el papel de mHTT en la respuesta de estr\u00e9s en las c\u00e9lulas del cerebro. Judith aqu\u00ed se aboga por un nuevo mecanismo que podr\u00eda contribuir a la patog\u00e9nesis de la enfermedad, que podr\u00eda explicar por qu\u00e9 en HD hay tantas cosas mal con las c\u00e9lulas del cerebro. Ella se centra en el papel de la ribosomal alteraciones en HD, y el papel de la HTT en ribosomal de la biolog\u00eda. Los niveles y el destino de las prote\u00ednas est\u00e1 determinada por la tasa de elongaci\u00f3n de los ribosomas. El ex\u00f3n 1 de la HTT contiene el poliprolina repite, que act\u00faan como traslacional estancamiento de las secuencias, y son muy dif\u00edciles de traducir, la desaceleraci\u00f3n de la traducci\u00f3n. Adem\u00e1s, HTT tiene un micro-marco de lectura abierto (uORF) en el 5' UTR del gen HTT, que se conserva en los mam\u00edferos. uORFs regular la traducci\u00f3n y normalmente est\u00e1n implicados en la regulaci\u00f3n de genes por la respuesta de estr\u00e9s celular. Judith afirma que la HTT es una "respuesta de estr\u00e9s' del gen. Ella es la muestra de que eIF2a-P es un evento que se regula HTT traducci\u00f3n en respuesta a muchos posibles se\u00f1ales, incluyendo en las dendritas y los axones terminales.<\/p>\n\n\n\n

Usando una t\u00e9cnica llamada 'perfilado ribosoma' ella es la muestra de que tanto el uORF y el principal de la ORF (codificaci\u00f3n HTT), est\u00e1n obligados por la traducci\u00f3n de los ribosomas, y el grado de ocupaci\u00f3n por los ribosomas puede ser modulada por se\u00f1ales de estr\u00e9s. HTT expresi\u00f3n es inducida por el estr\u00e9s en diversos contextos celulares, incluyendo las neuronas primarias. El estr\u00e9s omite el uORF y turnos de traducci\u00f3n a los principales ORF.<\/p>\n\n\n\n

Judith, a continuaci\u00f3n, postula que este proceso - la regulaci\u00f3n al alza de la HTT a trav\u00e9s de la uORF y el estr\u00e9s podr\u00eda ser la determinaci\u00f3n de los niveles de la prote\u00edna y el proceso de agregaci\u00f3n. Por lo tanto, el uORF controles de los niveles de la prote\u00edna HTT ser hecho.<\/p>\n\n\n\n

En un HD contexto, las colisiones se observan en una CAG longitud dependiente, mediante el uso de un sistema artificial, donde la expresi\u00f3n viral de la HTT construcciones que expresan el ex\u00f3n-1. El uso de la puromicina, lo que induce la traslaci\u00f3n de parada, se estudia el impacto de la repetici\u00f3n de CAG en las colisiones. Las colisiones pueden ser reconocidos por un ribosoma de control de calidad (RQC) y activa muchas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n, como una respuesta a este evento, se\u00f1alando que la c\u00e9lula est\u00e1 teniendo un gran problema. En su laboratorio, a continuaci\u00f3n, llev\u00f3 a cabo estudios de prote\u00f3mica utilizando el viral polisomas sistema que expresan el ex\u00f3n 1, y demostraron que muchos de los ligasas E3 se encontr\u00f3 alterada en este sistema debido a la paralizaci\u00f3n de mHTT, incluyendo el agotamiento de los eIF5a, que conduce a una terminaci\u00f3n prematura de la traducci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

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Judith Frydman hablando en la Fundaci\u00f3n CHDI la terap\u00e9utica de la conferencia<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

El eIF5a niveles de ir abajo en el cerebro de rat\u00f3n de alta definici\u00f3n de los modelos, y esto es apoyado por la subunidad del ribosoma ubiquitinaci\u00f3n niveles, lo que indica un ribosoma funci\u00f3n de d\u00e9ficit. Adem\u00e1s, el proteostatic mecanismos se ven afectados de forma temprana en el proceso de la enfermedad. Judith afirma que la p\u00e9rdida de eIF5a expresi\u00f3n es fundamental para la patolog\u00eda en HD, a trav\u00e9s de un mecanismo de traducci\u00f3n. Ella piensa que esta es una aproximaci\u00f3n terap\u00e9utica v\u00e1lida, a trav\u00e9s de la modulaci\u00f3n de la elongaci\u00f3n de la traducci\u00f3n.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Gill Bates from University College London, described her work on incomplete splicing of the Htt gene, and the implications of these findings for therapeutic development. The splicing product she identified led to the production of a pure exon-1 protein, which in the context of the CAG expansion, is very toxic. Her recent work has been […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":7496,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[9,29],"tags":[188,189,191,190],"class_list":["post-7506","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-general-news","category-research","tag-chdi-foundation","tag-gill-bates","tag-hdtc2022","tag-judith-frydman"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7506","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7506"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7506\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7496"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7506"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7506"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7506"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}