{"id":7546,"date":"2022-03-02T00:27:12","date_gmt":"2022-03-02T00:27:12","guid":{"rendered":"https:\/\/factor-h.org\/?p=7546"},"modified":"2022-06-26T18:46:51","modified_gmt":"2022-06-26T18:46:51","slug":"chdis-conference-session-ii-seminars-by-drs-jose-lucas-and-michael-rape","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/es\/chdis-conference-session-ii-seminars-by-drs-jose-lucas-and-michael-rape","title":{"rendered":"CHDI de la conferencia (Sesi\u00f3n II) \u2013 Seminarios por los dres. Jos\u00e9 Lucas y Michael Violaci\u00f3n"},"content":{"rendered":"

El Dr. Jos\u00e9 Lucas desde el Centro de Biolog\u00eda Molecular Severo Ochoa de Madrid<\/strong> habl\u00f3 acerca de este reciente trabajo en el papel de mHTT en la alteraci\u00f3n de empalme y adenilaci\u00f3n de arnm en HD. Jos\u00e9 comenz\u00f3 describiendo su trabajo pionero en el tau empalme alteraciones en el HD del cerebro. Tambi\u00e9n describi\u00f3 los cambios que empalma en TAF1 de prote\u00ednas, lo que conduce a la degeneraci\u00f3n estriatal y discinesias en un raro desorden gen\u00e9tico. \u00c9l postula que mHTT conduce a cambios en SRSF6 con m\u00faltiples efectos, uno para modular la Tau de empalme, y de la sec y, a un TAF1 la p\u00e9rdida de la funci\u00f3n. Debido a estas observaciones independientes, su laboratorio persigue un profundo an\u00e1lisis imparcial de prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN y global missplicing eventos que ocurren en HD. \u00c9l identific\u00f3 342 genes misspliced en humanos y roedores muestras, incluyendo varios genes que se sabe que conducen a la degeneraci\u00f3n cuando est\u00e1 mutado. \u00c9l se centr\u00f3, entonces, en la alteraci\u00f3n de los factores de empalme que podr\u00eda explicar los fenotipos observados, tales como TIA1, hNRPC, U2AF2, y RBFOX, el \u00faltimo siendo un factor clave que est\u00e1 regulado en HD. Ellos crearon un rat\u00f3n transg\u00e9nico que la sobre-expresi\u00f3n de RBFOX1 y cruz\u00f3 a la R6\/1 modelo de rat\u00f3n, que conduce a una atenuaci\u00f3n de la enfermedad. \u00c9l se refiri\u00f3 a la labor realizada en 2011 por el Dr. Nancy Bonini y se centr\u00f3 en un conjunto de genes que se sabe moderada ARN toxicidad en las moscas, incluyendo musclebound y la orb2 (CPEB4 es el mam\u00edfero ort\u00f3logo), un gen que regula la poliadenilaci\u00f3n. CPEB proporciona tambi\u00e9n la regulaci\u00f3n de la traducci\u00f3n en las sinapsis de una manera temporal. Jose, a continuaci\u00f3n, mostr\u00f3 que CPEB1 y -4 son alterados en HD, y se determin\u00f3 que el 20% de las transcripciones de los cambios en adenilaci\u00f3n, incluyendo SLC19A3, un transportador de tiamina en el cerebro del endotelio. Deficiencias en SLC19A3 puede ser restaurado por la administraci\u00f3n de biotina, presumiblemente a trav\u00e9s de un efecto sobre SLC19A3 niveles. Por lo tanto, si su hip\u00f3tesis es correcta, entonces los pacientes en HD debe tener menos de tiamina concentraci\u00f3n en el LCR y en el par\u00e9nquima cerebral. Un conjunto final de los estudios mostraron que la tiamina y la suplementaci\u00f3n con biotina, la terapia puede restaurar los cambios de comportamiento en R6\/2 y Q175 modelos. Se ha presentado una patente, y un peque\u00f1o estudio cl\u00ednico ha sido planeado (llamado el HUNTIAM de estudio) para evaluar la seguridad de esta estrategia de suplemento y la dosis que trabajan en los ratones son muy altos y mostraron algunas de toxicidad en los estudios con roedores. Trabajo adicional para extender la disminuci\u00f3n de los niveles de tiamina en el LCR es de bering explorado en un estudio longitudinal con el hospital de Sant Pau en Barcelona.<\/p>\n\n\n\n

El Dr. MICHAEL VIOLACI\u00d3N<\/h2>\n\n\n\n

El Dr. Michael Violaci\u00f3n de la Universidad de Berkeley y el Instituto M\u00e9dico Howard Hughes<\/strong> habl\u00f3 acerca de los mecanismos que degradan la HTT prote\u00edna a trav\u00e9s de la proteasoma, un paso cr\u00edtico en la regulaci\u00f3n del nivel de expresi\u00f3n de la prote\u00edna, y un \u00e1rea importante para el desarrollo terap\u00e9utico. Retos clave para esta \u00e1rea ha sido la identificaci\u00f3n de la ubiquitina-ligasa complejos que pueden modificar HTT y de destino para la degradaci\u00f3n, y la lisina espec\u00edfico de los residuos de amino\u00e1cidos que conseguir modificado y que regulan su vida media. \u00c9l describe a continuaci\u00f3n, el reciente obra in\u00e9dita que ha llevado a identificar el E3 ligasa que trabaja para modificar HTT directamente y degradan. Su equipo se ha reconstituido ubiquitinaci\u00f3n HTT in vitro, abriendo el camino para la identificaci\u00f3n de la HTT sitios modificados, y de un sistema de detecci\u00f3n para identificar molecular colas peque\u00f1as mol\u00e9culas que promueven la interacci\u00f3n entre HTT y la identificaci\u00f3n de las ligasa E3.<\/p>\n\n\n\n

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Michael Violaci\u00f3n de hablar acerca de la degradaci\u00f3n selectiva HTT<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

\u00c9l afirma que la degradaci\u00f3n de las se\u00f1ales para HTT se encuentran en la regi\u00f3n despu\u00e9s de la primera CALOR de dominio de HTT. El uso de una fusi\u00f3n GFP con 508 AA N-terminal de la HTT y la realizaci\u00f3n de una pantalla en establemente transfectadas las c\u00e9lulas de neuroblastoma de identificar los factores que promueven la agregaci\u00f3n de este fragmento (que normalmente no agregado). El uso de varias se\u00f1ales de estr\u00e9s, agregados aparece en estas c\u00e9lulas, y despu\u00e9s de la eliminaci\u00f3n de los factores de estr\u00e9s, los agregados ('focos') se borran. Extendida la exposici\u00f3n al estr\u00e9s conduce a una CAG longitud dependiente de la agregaci\u00f3n, incluso despu\u00e9s de largos per\u00edodos de lavado. Esto permiti\u00f3 una ligasa E3 y efectores de la pantalla gen\u00f3micas que condujo a la identificaci\u00f3n de los complejos que pueden afectar este proceso, retrasar el despacho de la HTT, RNF126b y UBE2K. RNF126 se une directamente a la HTT y el p97\/VCP disaggregase. Tambi\u00e9n es altamente expresado en el cerebro. Adem\u00e1s, la Violaci\u00f3n del laboratorio demostraron que un ensayo de degradaci\u00f3n puede ser desarrollado para mostrar dirigir la actividad de RNF126 complejos en HTT en las c\u00e9lulas. RNF126 KO aumento de la agregaci\u00f3n de HTT, y la sobre-expresi\u00f3n puede degradar en un contexto celular. Adem\u00e1s, una reconstituido ubiquitinaci\u00f3n del sistema se logr\u00f3 con purificado RNF126 y HTT. Punto de mutantes que inactiva el RNF12 actividad catal\u00edtica de no tener tal actividad. Las enzimas E2 son UBE2K y UBE2D3. \u00c9l tambi\u00e9n mostr\u00f3 que este sistema tambi\u00e9n funciona con longitud completa HTT ubiquitinaci\u00f3n, no s\u00f3lo en el m\u00e1s corto reportero del sistema.<\/p>\n\n\n\n

Su trabajo sugiere que existe un sistema para el control de la agregaci\u00f3n de HTT y por lo tanto abierto el camino para la identificaci\u00f3n de mol\u00e9culas peque\u00f1as que pueden orientar HTT para la degradaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

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Dr. Jos\u00e9 Lucas from the Center for Molecular Biology Severo Ochoa in Madrid spoke about this recent work in the role of mHTT in altered splicing and adenylation of mRNAs in HD. Jose started by describing his pioneering work in tau splicing alterations in the HD brain. He also described splicing changes in TAF1 protein, […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":7496,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[9,29],"tags":[188,191,197,196],"class_list":["post-7546","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-general-news","category-research","tag-chdi-foundation","tag-hdtc2022","tag-jose-lucas","tag-michael-rape"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7546","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7546"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7546\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7496"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7546"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7546"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7546"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}