{"id":7572,"date":"2022-03-02T18:39:27","date_gmt":"2022-03-02T18:39:27","guid":{"rendered":"https:\/\/factor-h.org\/?p=7572"},"modified":"2022-06-26T18:45:50","modified_gmt":"2022-06-26T18:45:50","slug":"session-iii-chdi-conference-drs-gene-yeo-and-irina-antonijevic","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/es\/session-iii-chdi-conference-drs-gene-yeo-and-irina-antonijevic","title":{"rendered":"Sesi\u00f3n III CHDI Conferencia: Dres. Gen Yeo y Irina Antonijevic"},"content":{"rendered":"

El Dr. Gene Yeo del UCSD<\/strong> habl\u00f3 sobre su trabajo reciente sobre la degradaci\u00f3n del ARN como objetivo utilizando Crispr-Cas13d. Su laboratorio se centr\u00f3 en las prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN (RBP) como reguladores de la expresi\u00f3n g\u00e9nica y como dianas farmacol\u00f3gicas. Ha desarrollado m\u00e9todos para estudiar sistem\u00e1ticamente las funciones de las pr\u00e1cticas comerciales restrictivas, como el m\u00e9todo eCLIP mejorado, que su laboratorio ha realizado para caracterizar >200 pr\u00e1cticas comerciales restrictivas. Tambi\u00e9n ha desarrollado m\u00e9todos para rastrear el ARN utilizando im\u00e1genes en vivo en c\u00e9lulas individuales. Sus m\u00e9todos se han utilizado para apuntar a los ARN de expansi\u00f3n repetidos utilizando la tecnolog\u00eda Crispr-Cas. Recientemente, se centr\u00f3 en el uso de la enzima Cas13d para degradar ARN espec\u00edficos, incluido el HTT, dirigi\u00e9ndose a la repetici\u00f3n CAG. El sistema Cas13d\/cripsr puede adaptarse a los AAV y, por lo tanto, puede usarse para estudios in vivo sin tener que usar un sistema de vector dual. Demostr\u00f3 que este sistema puede degradar el ARN de HTT y corregir algunas de las alteraciones moleculares encontradas en HD iPSC, en una colaboraci\u00f3n entre su laboratorio y el laboratorio de la Dra. Leslie Thompson.<\/p>\n\n\n\n

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Gen pas\u00f3 a describir de que su sistema tiene menos fuera de objetivo efectos sobre otros CAG-contiene repita los genes. Roedores experimentos con AAV-Cas13d\/CAGex en Q175s pueden paliar los efectos del comportamiento en este modelo, la disminuci\u00f3n de la HTT agregado de la patolog\u00eda, y tambi\u00e9n restaurar el volumen del estriado. El efecto sobre la Q175s parec\u00eda ser alelo espec\u00edfico, ya que no hay cambios en el tipo salvaje rat\u00f3n HTT fueron detectados por Western blot, sin evidencia de inflamaci\u00f3n o destinatarios de los efectos. Su laboratorio se centra ahora en otros humanos de las pr\u00e1cticas comerciales Restrictivas de mejorar la terap\u00e9utica de desarrollo. Adicionales importantes en el an\u00e1lisis se carece, en mi opini\u00f3n, en t\u00e9rminos de la especificidad de este enfoque y su aplicabilidad para el desarrollo terap\u00e9utico, pero este enfoque es significativo ya que los objetivos de la ARN en lugar de ADN utilizando crispr (por lo tanto no permanentemente la edici\u00f3n del genoma, incluyendo involuntaria lugares del genoma), permitiendo a los potenciales alelo-espec\u00edficos de la orientaci\u00f3n que podr\u00eda ser mejor tolerado.<\/p>\n\n\n\n

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El Dr. Irina Antonijevic de la terna de la Terap\u00e9utica<\/strong> describe su trabajo en el desarrollo de una terap\u00e9utica de oligonucle\u00f3tidos antisentido (ASO), la orientaci\u00f3n de la gen Msh3, un gen cr\u00edtico que controla som\u00e1ticas de expansi\u00f3n de la HTT n\u00famero de repeticiones de CAG en el cerebro, como se identifica por la AGA (asociaci\u00f3n amplia del genoma) de los estudios. Inicialmente, Msh3 fue demostrado para regular la inestabilidad som\u00e1tica de la HTT gen en los ratones y los humanos estudios de asociaci\u00f3n gen\u00e9tica compatible la conservaci\u00f3n de Msh3 funci\u00f3n en el control de la tasa de expansi\u00f3n de la repetici\u00f3n de CAG y la edad de inicio del motor de diagn\u00f3stico en HD de los individuos.<\/p>\n\n\n\n

La ESCUDO-HD<\/strong> el estudio es un estudio de la historia natural llevado a cabo por el Triplete que ha inscrito a 70 personas en 9 sitios en 5 pa\u00edses (estados UNIDOS, Canad\u00e1, Francia, Alemania y reino unido). El estudio tendr\u00e1 una duraci\u00f3n de 2 a\u00f1os y apoyo a la prevista de la Fase 1\/2a estudio con la ASO. Irina se describen los datos iniciales sobre la resonancia magn\u00e9tica estructural de los cambios en el volumen del caudado y del volumen ventricular durante el estudio longitudinal a lo largo de un per\u00edodo de 48 semanas, lo que sugiere que la imagen puede ser adecuado como un biomarcador de extremo de pista. El PIN HD mediciones incluye un compuesto del total de la puntuaci\u00f3n motora, SDMT (solo d\u00edgito modalidad de prueba), y evaluador de las puntuaciones, y tambi\u00e9n mostr\u00f3 cambios durante el per\u00edodo monitoreado hasta el momento. Tambi\u00e9n son la medici\u00f3n de los niveles de LCR de la NFL (neurofilamentos la luz de la cadena), pero ella no informe de resultados.<\/p>\n\n\n\n

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Luego, Irina describi\u00f3 el trabajo reciente en NHP, el trabajo realizado para avanzar en TTX-3360, el candidato cl\u00ednico ASO. El grado de supresi\u00f3n de Msh3 despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de ICV es grande y sostenido durante un per\u00edodo de 24 semanas (la supresi\u00f3n de >50% es el objetivo de Msh3, seg\u00fan el trabajo en roedores que sugiere que este nivel de supresi\u00f3n deber\u00eda modular el SI de la repetici\u00f3n HTT CAG). Finalmente, describieron el trabajo de biomarcadores realizado en TTX-3360 usando mediciones en LCR de ARNm de Msh3 contenido dentro de exosomas (ves\u00edculas extracelulares) derivados del cerebro. Las muestras de LCR de SHIELD-HD fueron esenciales para el desarrollo de ensayos para detectar los niveles de Msh3 y los cambios despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de ASO. La plataforma final inclu\u00eda an\u00e1lisis de qPCR para la detecci\u00f3n de ARNm en LCR de humanos y primates. Los genes de control de limpieza incluyen HKG, ActB y EEF2 para la normalizaci\u00f3n de los cambios en el LCR despu\u00e9s de los tratamientos. El uso de estos genes de control se corrobor\u00f3 con las muestras de l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo del estudio SHIELD-HD, lo que garantiza que no haya cambios en las personas no tratadas con el tiempo. En los estudios de NHP, la recolecci\u00f3n de LCR en cisterna magna fue mejor para la detecci\u00f3n de Msh3 que las recolectas a trav\u00e9s de la recolecci\u00f3n intratecal (lumbar) de LCR. Esto est\u00e1 pendiente de confirmaci\u00f3n en estudios de recolecci\u00f3n humana. Tambi\u00e9n midieron la expresi\u00f3n de Msh3 sana y HD en ves\u00edculas de LCR, que no cambi\u00f3 con la enfermedad (pero el tama\u00f1o de la muestra era peque\u00f1o). Hay una variabilidad de 2\/3 veces en la expresi\u00f3n entre los individuos medidos. A\u00fan no se han analizado datos longitudinales, aunque esta es un \u00e1rea cr\u00edtica de trabajo.<\/p>\n\n\n\n

Por cierto, que informan de que la distribuci\u00f3n del tama\u00f1o de las ves\u00edculas extracelulares aislado de CSF cambio en el curso de la enfermedad \u2013 as\u00ed que este es un aspecto que desea proseguir. Los datos No se presentaron en vivo, que la dosificaci\u00f3n de la ASO cambios Msh3 niveles en LCR de EVs que se correlacionan con el par\u00e9nquima la reducci\u00f3n de la meta. Este es el estudio cr\u00edtico que est\u00e1 pendiente. <\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Dr. Gene Yeo from UCSD spoke about his recent work on targeting RNA degradation using Crispr-Cas13d. His lab focused on RNA binding proteins (RBPs) as regulators of gene expression, and as drug targets. He has developed methods to systematically study RBP functions, such as the enhanced eCLIP method, which his lab has done to characterize […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":7496,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[9,29],"tags":[188,200,158,191,203,205,204,202,201],"class_list":["post-7572","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-general-news","category-research","tag-chdi-foundation","tag-gene-yeo","tag-hd","tag-hdtc2022","tag-irina-antonijevic","tag-msh3","tag-somatic-instability","tag-triplet-therapeutics","tag-ucsd"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7572","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7572"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7572\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7496"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7572"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7572"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7572"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}