Un papel fundamental Beth estudios es la modulaci\u00f3n de la sinapsis por la microglia, tanto durante el desarrollo y en la enfermedad. El mecanismo por el cual estas c\u00e9lulas modular sin\u00e1ptica n\u00famero es a trav\u00e9s de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de llamada el 'cl\u00e1sico de la cascada del complemento', incluyendo C1q, C3 y C4 prote\u00ednas. La Microglia expresan receptores del complemento (C3R) y estos son esenciales para la funci\u00f3n microglial. La fosfatidilserina (PS) es un l\u00edpido altamente expresado en las c\u00e9lulas del cerebro y que act\u00faa como un regulador cr\u00edtico del sistema del complemento. Un conjunto de mol\u00e9culas protectoras ("no me comas" se\u00f1ales) como CD47 Sirpa son mediadores importantes en la microgl\u00eda de la poda en las sinapsis. Su modelo incluye la activaci\u00f3n aberrante de la microglia sinapsis mediada por la eliminaci\u00f3n temprana de enfermedades neurodegenerativas como la EA, MS y en HD, en una regi\u00f3n y la sinapsis de una forma espec\u00edfica.<\/p>\n\n\n\n
El trabajo de su laboratorio ha hecho en HD requiere estudios en modelos de rat\u00f3n de la HD (BAC-HD y Q175) y en la evaluaci\u00f3n de los niveles de complemento de prote\u00ednas en el LCR durante la progresi\u00f3n de la enfermedad, que ha liderado el camino para una empresa, Annexon, para desarrollar un bloqueo de anticuerpos monoclonales para la prote\u00edna C1q. Tambi\u00e9n trabaj\u00f3 con muestras de tejidos humanos para evaluar el exceso de deposici\u00f3n de activar las prote\u00ednas del complemento en situaci\u00f3n de vulnerabilidad de las sinapsis en HD. En modelos de rat\u00f3n de la HD, mostr\u00f3 evidencia de la p\u00e9rdida sin\u00e1ptica (Homero y vGlut1 prote\u00ednas). Esto se reflej\u00f3 en un aumento de la deposici\u00f3n de C1q y C3 en situaci\u00f3n de vulnerabilidad de las sinapsis en el cuerpo estriado. Nos describe que la corteza del sinapsis aferentes (Vglut1 expresan), pero no aferencias tal\u00e1micas (Vglut2 expresan) se ven afectados. Estas observaciones parecen estar presentes tambi\u00e9n en HD muestras de tejido humano.<\/p>\n\n\n\n
En Q175 ratones, la microgl\u00eda se muestra para hundir m\u00e1s cortico-estriatal proyecciones, a trav\u00e9s de los estudios fueron etiquetados espec\u00edficos de las proyecciones corticales con las buenas pr\u00e1cticas agrarias y la supervisi\u00f3n de la actividad de la microgl\u00eda en la fagocitosis de los aferentes de la cortical de los axones. Basado en este trabajo, Annexon desarrollado un C1q bloqueo de anticuerpos, que inhibe la activaci\u00f3n de la cascada del complemento. El anticuerpo es entregado IV y afirman que este anticuerpo cruza la barrera hematoencef\u00e1lica. Cuando Q175 ratones tratados con el anticuerpo para 1 mes, la p\u00e9rdida de sinapsis es reducido, la activaci\u00f3n del complemento es reducido, y tambi\u00e9n una restauraci\u00f3n parcial de SPN sinapsis de la actividad. Este trabajo se ha seguido en cruces gen\u00e9ticos entre la BACHD y un C3 KO modelo \u2013 que tambi\u00e9n apoya la idea de que la inhibici\u00f3n de esta v\u00eda es neuroprotector en este modelo.<\/p>\n\n\n\n Otra estrategia de su laboratorio empleado fue el destino de los receptores para el complemento (C3R) por la anulaci\u00f3n del receptor en la microgl\u00eda, que tambi\u00e9n conduce a la protecci\u00f3n de la p\u00e9rdida de sinapsis en el cuerpo estriado. Se ampli\u00f3 estos estudios iniciales mostraron mejora de un d\u00e9ficit en una tarea de discriminaci\u00f3n visual cuando C3R es eliminado gen\u00e9ticamente. Finalmente, Beth, describi\u00f3 el trabajo en curso para medir los niveles de complemento de prote\u00ednas en el LCR y plasma de HD individuos vs controles, mediante la Claridad de la cohorte. Los tama\u00f1os de las muestras son peque\u00f1as (de 15 a 20 por grupo en los primeros HD vs 32 muestras de control), pero muestran un aumento a principios de C3 y C3b (activado C3) en los niveles iniciales de la enfermedad. C4 niveles no han sido medidos y C1q los niveles de no cambiar.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/factor-h.org\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/IMG_2185-1024x867.jpg\")
<\/figure>\n\n\n\nLeslie Thompson<\/h2>\n\n\n\n
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