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Huntingtina e o desenvolvimento do cérebro

Em abril de 2013, a Fundação CHDI realizará sua 8ª Conferência Anual de Terapêutica, desta vez na bela Veneza, Itália. Estarei a presidir uma sessão intitulada 'desde o início: o que os sistemas de desenvolvimento nos dizem sobre a DH', juntamente com a Dra. Elena Cattaneo, que é uma das cientistas da DH que trabalha, entre outras coisas, na compreensão do papel no desenvolvimento do Huntingtin gene. A DH é normalmente definida como uma doença degenerativa; trata-se de um distúrbio no qual o cérebro degenera, embora se pense que seu desenvolvimento é normal. Essa visão, no entanto, pode precisar de uma revisão. Como biólogo do desenvolvimento, sempre pensei na DH como uma doença do desenvolvimento; sem nenhuma evidência para isso, simplesmente com base na intuição. No entanto, vários fatos sugerem que talvez eu não estivesse errado. A realidade é que em camundongos, a huntingtina normal é necessária para o desenvolvimento do embrião e, particularmente, para o surgimento adequado do prosencéfalo. No entanto, o papel preciso de Huntingtin no desenvolvimento ainda não está claro. Acredito que a compreensão dessa função – a primeira função conhecida da huntingtina – será importante para elucidar os mecanismos pelos quais a huntingtina mutante causa doenças… na idade adulta.

É uma descoberta curiosa que muitos dos genes que causam doenças degenerativas do cérebro (e de outros órgãos, como o pâncreas no diabetes) sejam genes embrionariamente importantes. No entanto, sua função no desenvolvimento não foi bem estudada, e principalmente devido a um simples fato: acredita-se que essas doenças ocorram a partir de um 'ganho de função', atividade 'tóxica' das proteínas mutantes e não uma perda de função ( as descobertas que os envolvem em processos de desenvolvimento). Portanto, se as doenças são causadas por 'novas atividades das proteínas mutantes' tóxicas, por que se preocupar em estudar o papel quando a proteína é não está lá?

Bem, porque a 'proteína mutante' provavelmente está fazendo algo que a 'proteína normal' faz e, por inferência, os efeitos da mutação de alguma forma alteram uma ou mais funções normalmente associadas à função do gene na ausência de doença. Portanto, para entender o que está errado, precisamos entender o que acontece normalmente no 'mundo do Huntingtin' – é aqui que os sistemas de desenvolvimento são úteis, pois é o 'contexto' em que o Huntingtin é mais necessário.

Durante os estudos longitudinais do TRACK HD, os investigadores Sarah Tabrizi e colegas obtiveram imagens dos cérebros de pessoas em risco de contrair a DH, para compreender a evolução da 'degeneração' e para ver se poderíamos prever quando os portadores iriam manifestar a doença clínica. Eles surpreendentemente descobriram que mesmo 10-15 anos antes de qualquer manifestação clínica da DH, os portadores afetados apresentavam degeneração significativa das regiões cerebrais perdidas para a DH. Então, até onde vai esse processo? É possível que as pessoas comecem assim? Ou com que antecedência a doença começa a matar células cerebrais? Outra cientista, Peggy Nopoulos, da Universidade de Iowa, e colegas voltaram-se para as crianças em risco de DH e para estudar casos juvenis de DH. Já existem anormalidades em seus cérebros, o que sugere que é muito provável que seus cérebros se desenvolvam anormalmente em primeiro lugar. Lembre-se de que nos humanos (ao contrário dos roedores), o desenvolvimento do cérebro continua durante a infância – até a adolescência. Assim, uma função de desenvolvimento para Huntingtin poderia explicar os efeitos iniciais da doença, bem antes do surgimento dos sintomas clínicos. Além disso, em camundongos que expressam Huntingtina mutante com grandes repetições de CAG, também há evidências de anormalidades sutis, mas observáveis, no desenvolvimento do cérebro.

É tentador propor que os portadores da mutação Huntingtin tenham um processo de desenvolvimento cerebral anormal que predispõe algumas partes de seus cérebros à degeneração posterior. Esta teoria pode explicar outra coisa na DH – a variabilidade inerente no espectro dos sintomas clínicos. Pequenas alterações durante janelas críticas de desenvolvimento nas regiões cerebrais afetadas pela DH podem ter consequências variadas e profundas – no número de células que se desenvolvem, nos tipos de células, nas suas ligações com outras células ou na ligação entre diferentes regiões cerebrais. Isso pode afetar diretamente como a informação é processada, talvez explicando por que a mesma mutação pode dar origem a problemas médicos muito diferentes.

Curiosamente, o grau de tamanho regional do cérebro na infância também está correlacionado com o comprimento do alelo CAG Huntingtin mais longo (uma das 2 cópias do gene) – inclusive nos indivíduos normais estudados (embora esses números sejam pequenos, os dados apontam em nesta direção). É quase como se o tamanho do cérebro (que pode estar associado a uma cognição aprimorada, por exemplo) pudesse ser influenciado pelo comprimento da repetição CAG, o que pode explicar por que durante a evolução as versões de Huntingtin foram selecionadas para repetições mais longas - uma coisa boa se isso não fosse pelo fato de que, após um certo período de repetição, a DH se desenvolve com a idade.

Todos estes factos tornam muito importante a compreensão do desenvolvimento do cérebro no contexto da DH. A boa notícia é que apesar de haver diferenças cerebrais que podem ser observadas 20 anos antes dos sintomas clínicos, os sintomas não estão presentes, então temos muito tempo para intervir. A má notícia é que a maneira como pensamos sobre a doença pode mudar significativamente devido a essa possível trajetória de desenvolvimento.

Devido a estas razões, vários cientistas derivaram agora células estaminais embrionárias humanas de indivíduos com DH - e estão a produzir neurónios a partir destas células, para que possamos estudar o que a Huntingtina normal e mutante faz nas células que eventualmente morrem da doença. Dado o papel crítico da Huntingtina no desenvolvimento embrionário e a utilidade dos sistemas de desenvolvimento para identificar mecanismos de sinalização, é provável que, ao estudar essas células-tronco derivadas de pacientes, possamos obter mais informações sobre a doença. Este é o tema da sessão que presidirei em Veneza em 10 de abril de 2013, e terei a companhia de 3 grandes neurobiólogos do desenvolvimento: Steve Goldman (Rochester), Jeff Macklis (Harvard) e Ali Brivanlou (Rockefeller University). Vou deixar você saber como foi mais tarde - mas lembre-se, como nos desenvolvemos é provavelmente mais importante do que pensamos!

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