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Células-tronco e descoberta de medicamentos para DH

Na semana passada, o CHDI organizou uma reunião sobre células-tronco em Princeton, NJ, presidida por Thomas Vogt (o novo vice-presidente de descoberta e biologia de sistemas do CHDI) e por mim. Recebemos vários cientistas eminentes trabalhando no uso de células-tronco para entender a patogênese da DH e identificar novos mecanismos para possíveis tratamentos terapêuticos. A reunião não abordou o uso de células-tronco como terapêutica em si, ou a abordagem para tratar distúrbios cerebrais estimulando a proliferação ou diferenciação de células-tronco/células progenitoras endógenas. Este será o assunto de outra reunião no futuro.

Como as pessoas devem saber, as células-tronco são células que têm a capacidade de se autogerar, bem como gerar múltiplos destinos celulares; ou seja, podemos usar células estaminais derivadas da DH, bem como de indivíduos não afetados, para gerar os tipos de células mais vulneráveis na DH… isto normalmente significa que queremos trabalhar com células humanas derivadas de pessoas portadoras da mutação DH, para que possamos estudar , e manipular, biologia humana. As células que -no momento- mais nos preocupam são as células que fazem parte da região do cérebro que degenera na DH: neurônios médios espinhosos (ou também chamados de projeção) do estriado, células de projeção cortical (as células que originam nas camadas corticais profundas e que inervam as células do corpo estriado) e células gliais. Todos estes são afectados na DH: sabemos que apresentam patologia e, em modelos de roedores de DH, podemos identificar anomalias tão cedo quanto identificamos quaisquer problemas com esses modelos animais de DH.

O que estamos lutando é por que essas células são disfuncionais quando o HTT mutante é expresso e quais são os mecanismos críticos que levam da mutação à sua disfunção. Também lutamos com o fato de que todos os modelos de camundongos de HD que exibem sinais de doença contêm mutações em HTT que carregam uma expansão CAG muito grande (faixa juvenil ou superfisiológica). Portanto, precisamos entender se os mecanismos patogênicos e moleculares que se aplicam à 'faixa patogênica normal de expansões CAG' em humanos são semelhantes ao que vemos em roedores. Achamos que o uso de células-tronco derivadas de pacientes nos ajudará nesse sentido.

Um desafio no campo tem sido gerar os tipos de células relevantes in vitro, para que possamos estudar como sua biologia é afetada pelas mutações HTT. O CHDI tem financiado, sozinho ou em conjunto com o NINDS, o desenvolvimento de métodos para gerar esses tipos de células, e tem havido grande progresso nesse sentido. Várias equipes relataram seus esforços para gerar células corticais e estriatais, e também relataram a identificação de fenótipos nas células HD. O que isto significa é que agora temos um entendimento (limitado, mas útil) de que em células CAG HD normais, podemos descobrir alterações na cultura. os achados iniciais sugerem que existe uma dependência do comprimento CAG das alterações celulares descobertas. Mas ainda precisamos estender esses estudos iniciais para muito mais linhas celulares. Afinal, nem todos os pacientes apresentam os mesmos sintomas da doença (somos todos diferentes), por isso precisamos garantir a análise de várias células derivadas de um grupo de pessoas em risco ou sofrendo da doença. É aqui que os esforços de longo prazo do CHDI e da comunidade médica ajudarão: uma vez que através do Enroll-HD, TRACK, Predict e outros estudos, temos acompanhado a progressão de muitos pacientes ou sujeitos em risco de HD, temos uma rica história clínica. Isso nos permitirá selecionar (com seu consentimento e participação, é claro!) os sujeitos de quem as células podem ser derivadas e estudadas. Este tipo de trabalho permitirá estabelecer correlações muito importantes entre a evolução clínica da DH, com as consequências da mutação no contexto celular. Continuaremos a lutar pelo alinhamento e cooperação dentro do campo, o que será necessário para garantir que essa abordagem amadureça a um nível em que possamos identificar os mecanismos críticos que traduzem a mutação em um fenótipo clínico. São esses mecanismos que devemos visar e corrigir (ou eliminar) para que possamos tratar a DH de forma mais eficaz.

 O tempo dirá se os fenótipos identificados com células-tronco até agora nos levarão a novas direções. Mas o que é certo é que agora podemos começar a estudar seriamente a doença humana em um sistema muito mais tratável. Há motivos para ter esperança e entusiasmo!

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