A importância dos biomarcadores

Como descrevi antes, a era das terapias moleculares para o tratamento da DH está chegando. Mas ainda falta um componente crítico do processo de desenvolvimento de medicamentos: a identificação de biomarcadores dependentes de Htt. Por que isso é importante?

Imagine o que acontecerá nos próximos 1-3 anos. Várias das terapêuticas moleculares destinadas a diminuir a expressão do HTT serão testadas em pacientes. Os estudos iniciais serão para avaliar a segurança e a tolerabilidade das novas drogas. Eles envolverão alguns pacientes, os estudos serão conduzidos para garantir que a administração invasiva dos agentes seja segura. Vale lembrar que dos 4 programas atualmente em desenvolvimento, todos requerem procedimento cirúrgico, sendo que dois deles (os programas Sangamo/Shire e Genzyme/Sanofi) envolvem a administração do agente terapêutico em um vetor viral. O vetor será vírus adeno-associados (AAVs), que é uma terapia única. O vírus infectará células cerebrais, se integrará ao genoma do hospedeiro e a terapêutica será expressa por muitos anos. A única outra vez em que isso foi tentado em ensaios clínicos foi no contexto da doença de Parkinson, quando os fatores de crescimento GDNF e neurturina foram entregues ao corpo estriado dos pacientes. Sabemos por esses estudos que uma injeção única do vírus AAV leva à expressão sustentada dos genes forgein por 10 anos ou mais, e que o terapêutico foi bem tolerado (embora com resultados de eficácia mistos). No entanto, uma vez que administramos os vírus, eles permanecem por toda a vida. Se algo der errado, será um problema sério, por isso a segurança é fundamental para esses tipos de abordagens. Simplificando, eles não podem ser revertidos.

Ao entrar em uma nova fronteira, esforços especiais são necessários para garantir que não causemos danos e para saber se o terapêutico está fazendo o que deve. Esperamos que a redução do HTT leve a melhorias significativas na progressão da DH. Mas e se fizermos esses estudos e não virmos nada? Precisamos entender onde a terapia estava agindo (em que região do cérebro?) Quanto HTT precisamos suprimir para ver um efeito benéfico? e como medimos essa diminuição? É por isso que precisamos identificar biomarcadores para as terapias e biomarcadores sensíveis aos níveis de HTT. Sem isso, será difícil persuadir as empresas a continuar o desenvolvimento dessas terapêuticas potencialmente salvadoras de vidas. Imagine que concluímos os estudos da Fase II, vemos poucas evidências de eficácia (esses estudos envolverão 30-50 pessoas/braço) durante um período de 1 ano. Sem ter certeza de que sabemos que o HTT está sendo suprimido durante este estudo, você inscreveria várias centenas de pacientes para um estudo de 2 anos que custa muitos milhões de dólares?

Para evitar que essa pergunta seja feita em primeiro lugar, precisamos desenvolver maneiras de medir em pacientes que o HTT está diminuindo e que uma medida precoce da redução do HTT possa ser visualizada nos pacientes. Para fazer isso, a maior parte do meu trabalho e dos meus colegas no CHDI e fora dele será estudar as primeiras consequências da redução do HTT. Reunimos um painel de especialistas para nos aconselhar sobre as metodologias que podemos incorporar para estudar as mudanças que o cérebro experimentará quando impedirmos que o HTT seja expresso. Alguns envolvem uma exploração de biomarcadores usando CSF, alguns envolvem leituras de imagem. Organizamos 2 simpósios no CHDI, e um terceiro está próximo. Após essa avaliação inicial, os cientistas do CHDI estarão muito ocupados tentando identificar, explorar e validar biomarcadores que possam ser incorporados aos ensaios clínicos. Estamos explorando se o HTT é detectado no LCR por meio do uso de novos ensaios que podem detectar quantidades muito pequenas de HTT neste fluido. Também estamos tentando desenvolver novas moléculas pequenas que possam se ligar ao HTT e que possam ser desenvolvidas como rastreadores de imagem (semelhante ao que foi feito no campo do Alzheimer). Mas também exploraremos outros reagentes de imagem, rotineiramente usados clinicamente em outras áreas, para avaliar se o sistema está respondendo a um contexto em que os pacientes não expressam mais HTT, pelo menos em alguma parte do cérebro.

Este é um componente muito importante do nosso trabalho nos próximos anos, e espero relatar nosso progresso com frequência. Embora estejamos apenas entrando na era dos tratamentos moleculares, este será, sem dúvida, um caminho difícil e tortuoso, mas que esperamos nos leve ao tratamento mais eficaz possível para qualquer distúrbio cerebral.

Tenha um bom dia!