Uma pastilha para tratar a doença de Huntington?

Si me hubiesen questionado hace unos años que en el 2020 empezaríamos estudios clinicos con una terapia en pastilla que trataría la causa de la enfermedad, no me lo hubiera creído.

Durante muito tempo, desde que empecéu a trabalhar como cientificamente na fundação CHDI, ele trabalhou muito no desenvolvimento de terapias experimentais que “silenciam” a geração da Huntingtina, com o objetivo de eliminar a expressão da proteína que causa a doença. Este trabalho foi concluído, por exemplo, para que a empresa Roche avance o programa de los ASOs para a fase 3 (a última fase de estudos clínicos), ou para que a empresa Uniqure desenvolva a primeira terapia genética para a doença.

Ambos foram grandes notícias para toda a comunidade de Huntington. Sobre estes programas ele escreveu muchas veces neste blog (pueden leer lo que escribí haciendo una búsqueda).

Apesar desses avanços, seguimos buscando outras vias terapêuticas que avançam para obter um perfil mais desejado: por exemplo, tanto as terapias de Uniqure como Roche eliminam também a expressão do gen 'normal' (a cópia de HTT que não está expandida ). Idealmente, se busca alguma terapia que só afete, ou que afete preferencialmente, à copia expandida. Neste aspecto, a companhia Wave tem um programa em Fase 2 com um ASO dirigido a sequências de ADN solo halladas na cópia expandida. A comparação entre os ASOs de Wave e Roche será muito importante para ver o quanto funciona melhor ou o que tem menos efeitos secundários. La otra compañía con la que trabajamos ya desde hace años es Takeda, que adquirió la terapia de los ZFPs (idéia que desarrollamos con Sangamo desde el 2010; el programa se adquirido por Takeda en el 2017). esta terapia também é seletiva para a mutação e esperamos entrar em estudos clínicos em 2022.

Outras vias terapeúticas

O segundo problema de todas estas 4 terapias, e questiona o que mais me preocupa, é o fato de que as terapias requerem intervenção cirúrgica e a distribuição das drogas é subóptima, pues no llega a todas as regiões afetadas pela enfermedad en el sistema nervoso. No caso de Uniqure e Takeda, as terapias moleculares são administradas diretamente nos gânglios basais (o núcleo caudado e o putamen), a região mais afetada pela doença de Huntington, e por isso requerem um centro de neurocirurgia. Isso é difícil, caro e requer centros especializados, os cuales potencialmente limitantes -si as terapias se aprueban – onde se pode administrar.

Pienso em meus amigos da Venezuela, por exemplo, onde veo muito difícil que se possa fazer este tipo de terapia acessível.

No caso de los ASOs, eles são administrados por punção lombar, a cada 2 ou 4 meses…. pelo resto da vida do paciente…. Apesar da função da terapia, o custo incorrido para o paciente e seus familiares será alto. Estes tratamentos são semelhantes, de alguma forma, à diálise para problemas do rim – requerem estar perto de centros especializados que podem fazer este tipo de procedimento com frequência.

Alto Coste

Para que você compreenda a complexidade dessas terapias e os amplos custos de produção e administração, o custo será alto. No caso de Roche ou Wave, pode ser como $200.000 dólares EUA por ano… e no caso de terapias génicas (que só se tem que administrar uma vez na vida), pode chegar o preço a meio milhão ou um milhão de dólares por paciente!

Embora os planos de saúde da maioria dos países los aprobarán, como passou em outras doenças, estos costes y la complejidad de la administração harán que el proceso se complejo y que las associaciones de pacientes se deban de para assegurar que los planos de salud inclui estas terapias, se es que se aprueban. Nos próximos 2-3 anos, saberemos com certeza se estas terapias tão inovadoras têm um efeito positivo, e se trarão o desenvolvimento da doença.

Não os confusos – esses estudos e essas terapias são extremamente importantes – mas devemos seguir trabalhando para conseguir novas terapias que tenham um melhor perfil em quanto a como se administrar, em quanto ao preço, ya su acessibilidad a todo el mundo, particularmente a personas que vivem em sociedades menos afluentes ou com planos de saúde que têm dificuldades em adquiri-las. Como na Venezuela o zonas com menos recursos na América Latina.

Novartis e PTC

Por isso, as notícias recentes da Novartis e da PTC Therapeutics são muitas esperançosas. Para mim é difícil explicar como me sinto, já que tenho conhecimento desses programas em um nível profundo e de fazer anos, simplesmente não posso comunicar esse tipo de avanço até que não se torne público. Com PTC trabajamos por 2 anos juntos em seu programa, que vamos entrar em estudos clínicos nos próximos meses. Com a Novartis, estamos trabalhando juntos para facilitar os estudos clínicos e estudar a droga em modelos animais.

A Novartis anunciou recentemente que recebeu a designação huérfana da FDA americana para começar os estudos sobre Fase 2.

Leer aqui o anúncio da Novartis.

Leer aqui o anúncio de PTC

Pela primeira vez, e algo que não considerei muito possível ter feito pouco tempo, se han descoberto umas terapias que eliminam a expressão da Huntingtina, e em todo o corpo. Todas as células do cérebro respondem à medicação. Y son terapias orales – una pastilla.

Incrível!

Ademas de estes programas, nosotros llevamos timetrabajando en un programa de CHDI tentando melhorar estes tratamentos, para que tengan aún un perfil mejor… que penetren mejor en el sistema nervoso, que tengan mejor tolerabilidad, etc. em sangue.

Apesar das complexidades da doença e do desenvolvimento de terapias, o certo é que estas novas notícias podem revolucionar o tratamento da doença. Al ser pastilhas não são necessários centros especializados para administrarse, y pueden hacerse asequibles a todo el mundo. El precio si se aprueban (aún falta mucho timempo, entre 3-5 años sabremos) será mucho mas asequible.

Además, las personas asintomáticas – en teoría- podrían empezar a tomar la medicación antes de que los síntomas aparezcan…. previniendo el desenvolvimento de síntomas. Este é o sonho que todos temos.

Pero….

Pelo mecanismo de ação dessas terapias, as cópias de HTT são afetadas, baixando também o nível de proteína normal. O cheiro de que essas drogas levam a todo o corpo, pode parecer sintomas negativos pelo cheiro de que estamos baixando demais a expressão da proteína normal…. por exemplo, publicações recentes indicam que o HTT pode ter uma função importante no higado ou no pâncreas, de pessoas adultas (além do sistema nervoso), con lo cual é possível que la dosis deba de ter estas funções em conta. As terapias são muito poderosas e a supressão da expressão de HTT pode chegar a um 90% em todo o corpo. El time dirá, pero los profesionales farmacéuticos tienen mucha experience deseñando terapias orales y knowen encontrando maneras de evitar este tipo de problemas, a través de distintas formulaciones, o de solamente administrando la terapia una vez a la semana, por ejemplo. Além disso, os medicamentos 'tradicionais' são reversíveis e, se houver um problema, sempre poderá interromper o tratamento ou reduzir a dose.

Nestes momentos, sobre estes temas se centra o trabalho que estamos realizando em CHDI para otimizar estes fármacos.

Como identificar essas drogas????

La vida sempre é fascinante, y te trae sorpresas inesperadas.

PTC começou a trabalhar em encontrar drogas orais ya faz muitos anos, e decidiu inverter na triagem de muitos compuestos para ver se alguém bajaba a expressão de HTT (nosotros também invertemos muito tempo neste, mas sin suerte…) PTC também havia trabalhado em outro enfermedad genética fatal, llamada SMA (atrofia muscular espinosa), que esta causada por uma mutação que elimina a expressão de um gen (SMN1) que é necessário para as neuronas espinais motoras. Com esta doença, muitas crianças morrem aos 2-3 anos de idade. Recentemente, estão sendo aprovadas as primeiras terapias para esta doença, terapias moleculares (ASOs e agora drogas tradicionais) que regulam a expressão do gen SMN2 (que inclui a mesma função que o gen mutado, SMN1). Essas drogas agem no nível do mensageiro de RNA, regulando um processo molecular chamado 'splicing' do RNA. No caso do SMN2, essas drogas aumentam a expressão do gênero SMN2, salvando a vida das crianças. Realmente maravilhoso.

Bueno, dio la casualidad, que el mismo mecanismo que incrementa a expressão de SMN2, baixa a expressão de HTT….. PTC lo encontrado durante a triagem de sus coleções de compostos químicos, ya que tenían los compostos que funcionam para SMN2 regular. Novartis lo encontrou olhando os dados que obtuvieron estudando branaplan, a droga que se aprova para SMA – quando vieron o perfil dos genes que se regulam com branaplan, descobri que HTT também estaba regulado, embora no caso de HTT, a expressão seja eliminada. A Novartis apresentou estes dados recentemente na reunião do Huntington Study Group (HSG).

Essas drogas funcionam através do programa molecular regular de splicing dos mensageiros de RNA, que codificam as proteínas. O splicing é um mecanismo essencial para gerar diversidade no proteoma humano, e a maior parte dos genes nos mamíferos possui uma complexa regulação de expressão gênica devido ao splicing.

Se você deseja ver um vídeo gravado sobre como funciona o splicing, veja aqui:

No caso de HTT, nas sequências do intron 49, há uma região do RNA que facilita o splicing entre o exon 49 e um fragmento do intron 49 (em vez do que normalmente passa onde se encontra uma das sequências do exon 49 com o exão 50). A molécula introduz um 'erro' no mecanismo de splicing e ao unir a região do exon 49 com a sequência do intron 49, que codifica um códon 'STOP', fazendo com que haja uma terminação prematura do RNA de HTT, o qual se degrada . É algo complexo para explicar, sobre tudo se não houver dez conceitos de biologia molecular. Mas sabemos exatamente que sequências são necessárias e como funcionam essas drogas.

O programa de PTC está evoluindo para a clínica. Os mantendré informaram de sus adiantamentos, y de los nuestros en CHDI.

 

 

Este tipo de sofrimento é fundamental na evolução da ciência e da medicina. Algo que antes parece impossível de lograr, agora é uma realidade. Como o branaplan está aprovado para o tratamento de SMA, os estúdios em Huntington vão acelerar, e de hecho se espera que o primeiro paciente experimente a terapia a partir de 2021.

Com isso, quero terminar para desearles umas festas felizes em casa. Tem sido um ano brutal para todos, mas é essencial que se aíslen, y se cuiden. Não queremos mas afectados por el Covid.

El 2021 se apresenta com muito otimismo. Vamos solucionar o Covid e seguir avançando para tratar a doença de Huntington – com essas novas terapias, tudo brilha um pouco mais.

No pierdan la esperanza!

nacho