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O Gene

Sobre a doença de Huntington (HD)

A DH é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante rara que geralmente ocorre na meia-idade, entre 35 e 55 anos de idade, e é caracterizada por movimentos motores voluntários e involuntários, comprometimento comportamental e declínio cognitivo, levando à dependência completa e, por fim, à morte após uma lenta mas progressão implacável ao longo de duas décadas. A prevalência da DH manifesta (sintomática) é estimada em 5,7 por 100.000 habitantes na Europa, América do Norte e Austrália, e 0,4 por 100.000 na Ásia. Compare isso com outras doenças neurodegenerativas comuns, que tendem a ser esporádicas e não causadas por mutações genéticas conhecidas (normalmente, as mutações genéticas representam apenas 2-10% de todos os casos desses distúrbios): Para ELA, a prevalência é de 2:100.000 pessoas ( 3 vezes menos frequente que HD); para a doença de Parkinson, aproximadamente 1 milhão de americanos são afetados atualmente (cerca de 1 em 300 pessoas). Alzheimer é a condição neurodegenerativa mais comum, afetando mais de 6 milhões de americanos. A doença de Huntington é uma das mais comuns genético distúrbios cerebrais em todo o mundo, já que todos os casos são causados por uma única mutação genética em um gene, o Huntingtin gene.

Cada filho de um indivíduo com DH afetado tem uma chance 50% de herdar a mutação

 

Consequentemente, acredita-se que o tamanho dessa população 'em risco' definida como um parente de primeiro grau de um indivíduo afetado pela DH cujo estado genético é desconhecido seja maior, com estimativas para a população ocidental entre 30 e 44,9 por 100.000. Embora existam poucos estudos que forneçam dados de prevalência de DH em grupos latino-americanos, a prevalência de indivíduos afetados por DH na região do estado de Zulia (Venezuela) é estimada em 700 por 100.000, a mais alta do mundo.  


História da pesquisa em DH na Venezuela

A mutação genética para a doença de Huntington (HD) foi descoberta em 1993 por um consórcio de pesquisa financiado pelo NIH de investigadores interdisciplinares chamado US-Venezuela Research Collaborative Project que mapeou o genoma por meio de análise de ligação em 1983, depois isolou o gene, usando centenas de amostras de sangue coletadas de famílias afetadas pela DH que vivem no Lago Maracaibo, na Venezuela, uma região de isolamento geográfico que resulta em maior prevalência de DH. Muitas descobertas científicas e médicas que tiveram grande impacto em nossa compreensão da doença, incluindo a identificação do gene causador, a evidência de um ganho tóxico de função da mutação por meio do estudo de indivíduos homozigotos e a identificação de genes modificadores que alteram o idade de início da DH (uma área de renovado interesse terapêutico), tornou-se possível graças à ampla participação desses pacientes venezuelanos de DH, suas famílias e suas comunidades. 

Nas palavras da Dra. Nancy Wexler, a cientista pioneira que liderou o trabalho para identificar a mutação que causa a DH:

As famílias venezuelanas representam a maior e mais bem caracterizada população de DH do mundo. Vinte e três anos de estudos prospectivos - genéticos, neurológicos e cognitivos - foram realizados com membros afins [...]. Esperamos que os venezuelanos possam se beneficiar plenamente dos resultados da pesquisa, pois desempenharam um papel tão importante em tornar tudo possível.”

Wexler, 2012

Hoje, esta comunidade continua sendo um dos grupos de DH mais empobrecidos do mundo, sem que suas necessidades humanas básicas sejam atendidas, em grande parte devido à atual situação política devastadora na Venezuela. Este foi um fator na nossa decisão de iniciar a Factor-H, uma organização dedicada a prestar assistência humanitária e médica a estas populações. 


O gene que causa a doença de Huntington

O gene afetado na doença de Huntington é chamado Huntingtin, e é um gene muito grande. O gene codifica uma proteína de 3144 aminoácidos com muitas funções atribuídas a ela e considerada essencial durante o desenvolvimento embrionário e para a função cerebral adulta. A mutação que causa a DH está localizada no início do gene Huntingtin, em uma região do DNA chamada 'exon 1' – a região do DNA que codifica o início da proteína Huntingtin (HTT). Esta região de DNA inclui uma repetição de sequência contendo citosina-adenina-guanina (CAG) que é altamente variável entre os indivíduos – o intervalo típico é de 17 a 22 repetições. Em indivíduos com DH afectados, o comprimento da repetição na cópia mutante (ou 'alelo') é superior a 39 repetições. Quanto mais longa a repetição, mais cedo os sintomas da doença aparecem. As repetições CAG são traduzidas em trechos do aminoácido glutamina na proteína. 

Embora ainda não saibamos exatamente como a expansão dessa repetição leva à doença, as repetições tornam a proteína instável. A análise patológica no cérebro de pacientes falecidos mostra que a proteína HTT expandida se agrega e forma inclusões intracelulares. A proteína HTT normal é uma proteína que surgiu no início da evolução dos animais e está presente em insetos e em todos os mamíferos. São muitas as funções atribuídas a esse gene, inclusive a regulação de como várias vesículas são transportadas para os lugares certos – algo muito importante no sistema nervoso, por exemplo. Acredita-se também que o HTT esteja associado a um conjunto de vesículas chamadas 'fagossomas', ou um tipo de vesículas que atuam como máquinas de reciclagem da célula. Quando danificados, esses fagossomos são incapazes de reciclar o material celular e as células morrem. No núcleo, o mHTT pode acumular-se e agregar-se, originando uma série de problemas ao nível da expressão génica e regulação da cromatina, podendo também originar problemas significativos.

Se a mutação a torna tóxica afetando a função normal da proteína HTT ainda está muito em discussão. A verdade é que, apesar de 30 anos de pesquisa, ainda não sabemos exatamente como o HTT funciona e quais funções são críticas para a toxicidade conferida pela expansão do polyCAG no gene. Está claro para mim, no entanto, que o HTT tem muitas funções e que a mutação pode alterar muitas delas. O que também está claro é que o gene HTT normal é essencial para a vida. Os embriões de roedores que não possuem o gene não se desenvolvem após o dia 7-8 do desenvolvimento embrionário. Quando os cientistas deletam o gene nos roedores adultos, dependendo de quando isso é feito, surgem déficits no cérebro, embora aqui também haja controvérsia. Por que diferentes laboratórios chegam a conclusões diferentes sobre a exigência de HTT normal em células cerebrais adultas não está claro e provavelmente devido a questões técnicas sobre como os experimentos são feitos, algo que esperamos esclarecer no CHDI em breve. No entanto, meu veredicto é que a eliminação completa de ambas as cópias do gene HTT não é boa para o cérebro. Além de estudos com roedores, estudos em humanos também lançaram luz sobre esse tópico: os laboratórios de Jim Gusella e Marcy Macdonald relataram duas fêmeas que não tinham uma cópia do gene HTT (devido a uma deleção de um pequeno segmento do cromossomo 4 onde o reside o gene HTT), e esses indivíduos estão bem. Então você pode viver com uma cópia do gene HTT. não temos células desses indivíduos, então não sabemos se eles expressam HTT em níveis 50%. Em outros estudos mais recentes, foram encontrados indivíduos com baixíssima expressão de HTT – devido a duas mutações diferentes que funcionaram para diminuir a quantidade da proteína produzida. Esses indivíduos herdaram mutações pontuais (uma mudança em bases únicas) de cada um de seus pais: esses indivíduos sofriam de anormalidades de desenvolvimento, inclusive na função cerebral. Mais uma vez, isso argumenta fortemente que o HTT é necessário para o desenvolvimento normal e que as descobertas em roedores também podem se aplicar aos humanos, devido à conservação da função do gene HTT.

Independentemente de como o HTT mutante causa a DH – a principal área para o desenvolvimento terapêutico é eliminar ou diminuir a expressão da proteína HTT mutante. Os fundadores e membros do conselho da Factor-H são cientistas líderes que desenvolvem tratamentos para a DH e esperam disponibilizar novas terapias para as comunidades que servimos. Para saber mais sobre os programas terapêuticos atuais, consulte a seção Notícias.

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