{"id":10692,"date":"2024-07-10T21:25:42","date_gmt":"2024-07-10T21:25:42","guid":{"rendered":"https:\/\/factor-h.org\/?p=10692"},"modified":"2024-07-10T21:25:43","modified_gmt":"2024-07-10T21:25:43","slug":"uniqures-amt-130-phase-1-2-trial-a-reflection","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/uniqures-amt-130-phase-1-2-trial-a-reflection","title":{"rendered":"Teste AMT-130 Fase 1\/2 da Uniqure \u2013 uma reflex\u00e3o"},"content":{"rendered":"
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Ontem, a Uniqure divulgou os resultados de 24 meses do seu ensaio cl\u00ednico de Fase 1\/2 com AMT-130, um ensaio de terapia gen\u00e9tica viral para redu\u00e7\u00e3o do HTT no tratamento da DH. Veja os links para o pcomunicado de imprensa<\/a>\u00a0e slides de chamada para investidores<\/a>.\u00a0<\/p>

Queria rever alguns aspectos das afirma\u00e7\u00f5es feitas pela Uniqure e coloc\u00e1-las no contexto dos extensos dados pr\u00e9-cl\u00ednicos com o AMT-130 e com outros ensaios de HD em fase avan\u00e7ada para redu\u00e7\u00e3o do HTT. Este artigo pretende ser educativo e informativo e de forma alguma representa qualquer cr\u00edtica ao Uniqure ou aos dados relatados. Mantenho o meu entusiasmo por este programa e aguardarei ansiosamente os resultados do ensaio de Fase 3 no planeamento.<\/p>

As minhas preocupa\u00e7\u00f5es prendem-se com as expectativas das fam\u00edlias Huntington, que tradicionalmente interpretam excessivamente os comunicados de imprensa e as primeiras apresenta\u00e7\u00f5es de dados. Portanto, \u00e9 importante para mim educar o p\u00fablico e destacar aspectos que requerem maiores esclarecimentos. Infelizmente, os comunicados de imprensa e as reuni\u00f5es de investidores tendem a influenciar a forma como os dados cient\u00edficos e cl\u00ednicos s\u00e3o apresentados de uma forma excessivamente entusiasmada.<\/p>

AMT-130 \u00e9 uma terap\u00eautica experimental que consiste em um microRNA direcionado ao mRNA do HTT. A droga afeta tanto os mRNAs do tipo selvagem quanto os mutantes do HTT, levando \u00e0 sua degrada\u00e7\u00e3o. A droga tamb\u00e9m leva \u00e0 degrada\u00e7\u00e3o do mRNA menor do HTT denominado exon-1a, que codifica um produto proteico do exon-1 puro, conhecido por ser altamente neurot\u00f3xico em camundongos. Este produto, descrito pela primeira vez por Gillian Bates, surge apenas na presen\u00e7a de repeti\u00e7\u00f5es CAG expandidas no mHTT, devido a um mecanismo de leitura atrav\u00e9s do \u00edntron-1 do gene HTT humano. Embora o significado funcional deste produto presumivelmente t\u00f3xico em humanos ainda esteja sob investiga\u00e7\u00e3o e sujeito a controv\u00e9rsia significativa no campo, o facto de o AMT-130 o visar para degrada\u00e7\u00e3o torna esta abordagem de RNAi diferente de todas as outras terapias em desenvolvimento cl\u00ednico.<\/p>

O AMT-130 \u00e9 administrado por meio de um vetor viral AAV5, que infecta c\u00e9lulas cerebrais ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o direta no caudado e no put\u00e2men ap\u00f3s um procedimento neurocir\u00fargico. Os extensos dados pr\u00e9-cl\u00ednicos publicados pelos investigadores da Uniqure mostraram profunda supress\u00e3o do mRNA do HTT e da express\u00e3o proteica, excedendo 75% de seus n\u00edveis normais no caudado e no put\u00e2men. Esses estudos tamb\u00e9m mostraram um efeito not\u00e1vel em regi\u00f5es do c\u00e9rebro conectadas por fibras ao caudado e ao put\u00e2men \u2013 ou seja, neur\u00f4nios corticais da camada profunda (camadas III e V), neur\u00f4nios de proje\u00e7\u00e3o tal\u00e2mica e os n\u00facleos de sa\u00edda do caudado\/put\u00e2men (o globo p\u00e1lido). segmentos externo e interno). Embora o v\u00edrus n\u00e3o infecte todo o caudado e o put\u00e2men, uma regi\u00e3o significativa de ambas as estruturas est\u00e1 sendo atacada de forma eficiente. Portanto, esta terapia tem como alvo regi\u00f5es profundas da estrutura dos g\u00e2nglios da base e contrasta com as regi\u00f5es mais visadas pelas terapias ASO desenvolvidas pela Ionis\/Roche e Wave.\u00a0<\/p>

\u00c9 importante ter isto em mente ao interpretar os resultados \u2013 bons ou maus \u2013 destes programas cl\u00ednicos. Quaisquer potenciais efeitos delet\u00e9rios da redu\u00e7\u00e3o excessiva do HTT ou da terap\u00eautica administrada com ASOs n\u00e3o podem ser usados para prever ou interpretar os efeitos de uma terapia administrada nos g\u00e2nglios da base, portanto, seja cauteloso ao interpretar os resultados decepcionantes observados no estudo tominersen ASO Fase III como evid\u00eancia de um HTT que reduz a toxicidade induzida.\u00a0<\/p>

Os efeitos da redu\u00e7\u00e3o do HTT via AMT-130 nos g\u00e2nglios da base representam um passo novo e muito importante na defini\u00e7\u00e3o se a redu\u00e7\u00e3o do HTT \u00e9 tolerada nestas estruturas cerebrais. O estudo da Roche simplesmente n\u00e3o informa sobre a redu\u00e7\u00e3o dos g\u00e2nglios da base do HTT. Da mesma forma, o estudo AMT-130 presumivelmente visa apenas um subconjunto de todas as c\u00e9lulas do c\u00f3rtex, enquanto os ASOs t\u00eam como alvo a maioria das c\u00e9lulas do c\u00f3rtex. Esses estudos n\u00e3o s\u00e3o compar\u00e1veis.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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AMT-130 Desenho de ensaio cl\u00ednico e medidas de resultados<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Os ensaios cl\u00ednicos para AMT-130 est\u00e3o sendo conduzidos na Europa e na Am\u00e9rica do Norte, com duas doses de AMT-130 sendo administradas (doses baixas e altas, com base no volume injetado, por exemplo, a quantidade de part\u00edculas virais administradas, a dose alta fornecendo 10x mais c\u00f3pias do genoma do v\u00edrus AAV5 do que a dose baixa). Para obter uma descri\u00e7\u00e3o do estudo, o desfecho prim\u00e1rio (seguran\u00e7a), o desfecho secund\u00e1rio (durabilidade do AMT130 no c\u00e9rebro) e os desfechos explorat\u00f3rios (biomarcadores e testes cl\u00ednicos) e os crit\u00e9rios de inscri\u00e7\u00e3o do paciente, consulte o link em\u00a0clinictrials.gov<\/a><\/p>

Os dados relatados pela Uniqure mostram que a terapia \u00e9 bem tolerada por at\u00e9 24 meses, que foi o objetivo prim\u00e1rio. Como expliquei anteriormente, este \u00e9 um marco significativo para o campo da DH. Sempre houve preocupa\u00e7\u00e3o quanto \u00e0 tolerabilidade de uma inje\u00e7\u00e3o direta nos n\u00facleos degenerados da gsanglia basal. Portanto, esta \u00e9 uma boa not\u00edcia para este programa e para outras abordagens de terapia gen\u00e9tica em desenvolvimento.\u00a0<\/p>

No entanto, apenas 9 indiv\u00edduos com DH completaram os endpoints de dose alta de 24 meses. O n\u00famero de pessoas que completaram esta fase do ensaio \u00e9 pequeno. A Uniqure relatou dados sobre os 20 pacientes que receberam a dose alta (isso inclui pacientes que \u201cpassaram\u201d para a dose alta) e em 13 que receberam o grupo de dose baixa. Existem alguns eventos adversos que incluem dores de cabe\u00e7a, mas estes parecem estar relacionados ao procedimento cir\u00fargico e n\u00e3o diferem significativamente dos 10 controles do estudo.<\/p>

\u00c9 importante ressaltar que medidas de resultados explorat\u00f3rios adicionais que fazem parte do estudo para monitorar a seguran\u00e7a ou efic\u00e1cia do AMT-130 incluem: resson\u00e2ncia magn\u00e9tica, medidas de LCR de HTT, mHTT, NFl (cadeia leve de neurofilamento), YKL40 e GFAP (marcadores de astrogliose) e uma gama de escalas funcionais, motoras e cognitivas relevantes para a DH.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Alega\u00e7\u00f5es de estabiliza\u00e7\u00e3o de doen\u00e7as \u2013 resultados de biomarcadores<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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O comunicado de imprensa e a apresenta\u00e7\u00e3o de slides para investidores da Uniqure relatam apenas algumas das m\u00e9tricas relevantes, mas n\u00e3o todas, das medidas de resultados do ensaio. \u00c9 importante ressaltar que eles relatam os n\u00edveis de luz do neurofilamento, mas n\u00e3o dos marcadores de astrogliose para neuroinflama\u00e7\u00e3o. Da mesma forma, afirmam que os n\u00edveis de mHTT n\u00e3o mudam significativamente no estudo \u2013 embora os n\u00edveis n\u00e3o sejam mostrados. Com base no trabalho pr\u00e9-cl\u00ednico do modelo de porco HD transg\u00e9nico \u2013 que expressava um transgene HTT humano expandido; publicado \u2013 sab\u00edamos que o AMT-130 administrado por inje\u00e7\u00e3o direta n\u00e3o alterou substancialmente os n\u00edveis de HTT no LCR em compara\u00e7\u00e3o com o n\u00edvel de supress\u00e3o detectado nos g\u00e2nglios da base (13% no LCR vs 75% nos tecidos caudado e put\u00e2men). Embora isto fosse esperado, teria sido bom ver os n\u00edveis de mHTT neste estudo cl\u00ednico cr\u00edtico.<\/p>

Os n\u00edveis de luz do neurofilamento (um marcador de dano axonal) aumentam inicialmente devido ao procedimento cir\u00fargico (o que era esperado), e os n\u00edveis diminuem ao longo dos 24 meses do estudo at\u00e9 o valor basal. Esta tamb\u00e9m \u00e9 uma boa not\u00edcia, dado o contraste com o ensaio tominersen, onde a Roche relatou uma eleva\u00e7\u00e3o transit\u00f3ria ap\u00f3s 4 meses da administra\u00e7\u00e3o do ASO, e isto se correlacionou com outros resultados adversos no estudo que levaram \u00e0 sua descontinua\u00e7\u00e3o.\u00a0<\/p>

A Uniqure afirma que os n\u00edveis de NFl diminuem no LCR dos 19 indiv\u00edduos tratados nas coortes de alto e baixo AMT-130 em compara\u00e7\u00e3o com o grupo de controle de hist\u00f3ria natural. Os dados s\u00e3o mostrados como varia\u00e7\u00e3o percentual em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 linha de base dos mesmos indiv\u00edduos no in\u00edcio do ensaio. Eles comparam isto com dados pr\u00e9-existentes obtidos da base de dados Enroll-HD (utilizando uma coorte de 19 indiv\u00edduos do \u201cgrupo de hist\u00f3ria natural de controlo Enroll-HD\u201d). N\u00e3o est\u00e1 claro\u00a0se essas medi\u00e7\u00f5es foram feitas por um laborat\u00f3rio diferente e se utilizaram m\u00e9todos id\u00eanticos; isso pode ser importante, pois pode ocorrer variabilidade significativa ao executar esses ensaios em dias, plataformas e laborat\u00f3rios diferentes.\u00a0<\/span><\/p>

Isto \u00e9 preocupante e, em geral, a utiliza\u00e7\u00e3o de dados de hist\u00f3ria natural como controlo para as medidas de resultados coloca alguns problemas potenciais. Por exemplo, n\u00e3o sei at\u00e9 que ponto os dados de refer\u00eancia s\u00e3o vari\u00e1veis para a coorte Enroll-HD de \u201ccontrolo\u201d versus a coorte do ensaio. O Uniqure deve mostrar esses dados para garantir que os n\u00edveis basais sejam semelhantes. Tamb\u00e9m \u00e9 interessante ver que eles reuniram os dados das coortes AMT-130 alta (n = 9 indiv\u00edduos) e baixa (n = 12 indiv\u00edduos), provavelmente para alcan\u00e7ar signific\u00e2ncia estat\u00edstica, mas n\u00e3o mostram se esses grupos podem de fato ser agrupado. Eles tamb\u00e9m n\u00e3o mostram os n\u00edveis basais da Nfl dos indiv\u00edduos de controle inscritos no ensaio cl\u00ednico. As altera\u00e7\u00f5es no NFl em indiv\u00edduos inscritos em ensaios cl\u00ednicos, com medidas repetidas (em compara\u00e7\u00e3o com estudos como o Enroll-HD, onde n\u00e3o est\u00e1 inclu\u00edda nenhuma interven\u00e7\u00e3o terap\u00eautica) s\u00e3o desconhecidas. Simplesmente n\u00e3o sabemos se os efeitos do placebo se manifestam em altera\u00e7\u00f5es nos biomarcadores do l\u00edquido do LCR, como HTT ou NFl.<\/p>

Portanto, sou cauteloso ao interpretar este resultado como evid\u00eancia de neuroprote\u00e7\u00e3o.\u00a0\u00c9 tamb\u00e9m surpreendente que o Uniqure n\u00e3o relate altera\u00e7\u00f5es estruturais na resson\u00e2ncia magn\u00e9tica, que \u00e9 de longe a medida mais bem caracterizada da progress\u00e3o da doen\u00e7a e da neurodegenera\u00e7\u00e3o na DH. Teremos que esperar por esses resultados.<\/span><\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Alega\u00e7\u00f5es de estabiliza\u00e7\u00e3o de doen\u00e7as \u2013 medidas de resultados cl\u00ednicos<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t
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Uniqure mostrou os resultados das medidas de resultados cl\u00ednicos, incluindo pontua\u00e7\u00f5es no UHDRS composto (que inclui pontua\u00e7\u00f5es em resultados motores (pontua\u00e7\u00e3o motora total ou TMS), a capacidade funcional total (TFC) e os testes cognitivos, como a modalidade de d\u00edgito simples teste (SDMT) e o Stroop Word Reading Test (SWRT) A pontua\u00e7\u00e3o cUHDRS se correlaciona bem com o padr\u00e3o ouro atual para medir a progress\u00e3o, resson\u00e2ncia magn\u00e9tica estrutural (ver refer\u00eancia). aqui<\/a> para a valida\u00e7\u00e3o da escala cUHDRS).<\/p>

Abaixo voc\u00ea pode ver os dados apresentados pela Uniqure, mostrando uma estabiliza\u00e7\u00e3o significativa da pontua\u00e7\u00e3o cUHDRS no grupo de alta dose, particularmente percept\u00edvel ap\u00f3s 12 minutos de tratamento. Ao analisar os resultados dos testes individuais, torna-se evidente que os efeitos mais significativos s\u00e3o observados nas escalas cognitivas, SWRT e SDMT. Isto fica muito menos claro quando se analisam as mudan\u00e7as no TFC e no TMS. Tanto quanto sei, este \u00e9 o primeiro caso de uma terapia que afeta as pontua\u00e7\u00f5es cognitivas na DH, que, se for verdadeira e replicada com uma coorte maior no pr\u00f3ximo ensaio de fase 3, ser\u00e1 transformadora para os pacientes.<\/p>

No cUHDRS, uma altera\u00e7\u00e3o na pontua\u00e7\u00e3o de 1,2 \u00e9 considerada clinicamente significativa. Para o TFC, uma altera\u00e7\u00e3o na pontua\u00e7\u00e3o de 1,0 \u00e9 considerada clinicamente significativa. Observe que no ensaio de 24 meses, a mudan\u00e7a no cUHDRS \u00e9 em torno de -07-0,8, e para a pontua\u00e7\u00e3o TFC \u00e9 -0,2-0,3 -; isto \u00e9, n\u00e3o \u00e9 clinicamente significativo. Teremos que ver como os pacientes se saem durante o per\u00edodo de acompanhamento (est\u00e1 planejado at\u00e9 5 anos).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Uma nota final de cautela refere-se novamente ao uso do \u201cgrupo de controle de hist\u00f3ria natural\u201d .<\/p>\n

Ao revisar o artigo do estudo de Fase 3 do Tominersen publicado no NEJM e a apresenta\u00e7\u00e3o ao investidor PTC518 da PTC Therapy, foi relatado o seguinte:<\/p>\n

1. No julgamento de Tominersen, o placebo<\/i> ao controle<\/i> O grupo mostra um decl\u00ednio em cUHDRS de aproximadamente -1,1 pontos no estudo de 69 semanas (ver painel A abaixo). Compare isso com a mudan\u00e7a no cUHDRS ap\u00f3s 104 semanas = 24 meses no estudo Uniqure AMT-130, de -0,8-0,9 pontos. No ensaio PTC-518, o grupo de controle com placebo apresentou um decl\u00ednio de -0,91 pontos neste ensaio com dura\u00e7\u00e3o de apenas 12 meses (52 semanas). Portanto, o decl\u00ednio relatado na coorte de controle Enroll-HD usada no ensaio Uniqure AMT-130 parece muito mais lento do que nos outros dois ensaios<\/i>.<\/p>\n

2. Observa\u00e7\u00f5es semelhantes s\u00e3o feitas ao monitorar as pontua\u00e7\u00f5es utilizando o TFC. No ensaio tominersen, \u00e9 relatada uma altera\u00e7\u00e3o de -1,2 (ver painel B abaixo do artigo do NEJM). No estudo Pivot-HD PTC, \u00e9 relatada uma altera\u00e7\u00e3o de \u20130,80 pontos. Compare isso com o grupo de controle de hist\u00f3ria natural do Uniqure com uma mudan\u00e7a de -0,7-0,8, o que novamente sugere um decl\u00ednio mais lento no grupo de controle em compara\u00e7\u00e3o com esses outros grupos de controle intervencionista. <\/p>\n

3. A mesma observa\u00e7\u00e3o vale para as altera\u00e7\u00f5es na pontua\u00e7\u00e3o TMS no ensaio Uniqure AMT-130 versus PIVOT-HD PTC518.<\/p>\n

\u00c9 de se perguntar se um efeito placebo n\u00e3o est\u00e1 impulsionando essas mudan\u00e7as nos resultados funcionais em controles individuais que participam de ensaios cl\u00ednicos versus estudos observacionais como o Enroll-HD. Portanto, eu sugeriria fortemente cautela e aguardar o monitoramento de longo prazo no ensaio de Fase 1\/2 e no pr\u00f3ximo ensaio de Fase 3. Espero que a Uniqure compartilhe o restante dos resultados do ensaio no devido tempo, especialmente os dados de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t

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Yesterday, Uniqure reported on the 24-month results of their Phase 1\/2 clinical trial with AMT-130, a viral gene therapy trial for HTT lowering for the treatment of HD. See the links to the press release and investor call slides.  I wanted to review some aspects of the claims made by Uniqure, and put them in the […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":10726,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[30,9,29],"tags":[131,139,227],"class_list":["post-10692","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-factor-h","category-general-news","category-research","tag-factor-h","tag-huntingtondisease","tag-uniqure"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10692","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10692"}],"version-history":[{"count":29,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10692\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10727,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10692\/revisions\/10727"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/10726"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10692"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=10692"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=10692"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}