Como descrevi antes, a era das terapias moleculares para o tratamento da DH est\u00e1 chegando. Mas ainda falta um componente cr\u00edtico do processo de desenvolvimento de medicamentos: a identifica\u00e7\u00e3o de biomarcadores dependentes de Htt. Por que isso \u00e9 importante?<\/p>\n
Imagine o que acontecer\u00e1 nos pr\u00f3ximos 1-3 anos. V\u00e1rias das terap\u00eauticas moleculares destinadas a diminuir a express\u00e3o do HTT ser\u00e3o testadas em pacientes. Os estudos iniciais ser\u00e3o para avaliar a seguran\u00e7a e a tolerabilidade das novas drogas. Eles envolver\u00e3o alguns pacientes, os estudos ser\u00e3o conduzidos para garantir que a administra\u00e7\u00e3o invasiva dos agentes seja segura. Vale lembrar que dos 4 programas atualmente em desenvolvimento, todos requerem procedimento cir\u00fargico, sendo que dois deles (os programas Sangamo\/Shire e Genzyme\/Sanofi) envolvem a administra\u00e7\u00e3o do agente terap\u00eautico em um vetor viral. O vetor ser\u00e1 v\u00edrus adeno-associados (AAVs), que \u00e9 uma terapia \u00fanica. O v\u00edrus infectar\u00e1 c\u00e9lulas cerebrais, se integrar\u00e1 ao genoma do hospedeiro e a terap\u00eautica ser\u00e1 expressa por muitos anos. A \u00fanica outra vez em que isso foi tentado em ensaios cl\u00ednicos foi no contexto da doen\u00e7a de Parkinson, quando os fatores de crescimento GDNF e neurturina foram entregues ao corpo estriado dos pacientes. Sabemos por esses estudos que uma inje\u00e7\u00e3o \u00fanica do v\u00edrus AAV leva \u00e0 express\u00e3o sustentada dos genes forgein por 10 anos ou mais, e que o terap\u00eautico foi bem tolerado (embora com resultados de efic\u00e1cia mistos). No entanto, uma vez que administramos os v\u00edrus, eles permanecem por toda a vida. Se algo der errado, ser\u00e1 um problema s\u00e9rio, por isso a seguran\u00e7a \u00e9 fundamental para esses tipos de abordagens. Simplificando, eles n\u00e3o podem ser revertidos.<\/p>\n
Ao entrar em uma nova fronteira, esfor\u00e7os especiais s\u00e3o necess\u00e1rios para garantir que n\u00e3o causemos danos e para saber se o terap\u00eautico est\u00e1 fazendo o que deve. Esperamos que a redu\u00e7\u00e3o do HTT leve a melhorias significativas na progress\u00e3o da DH. Mas e se fizermos esses estudos e n\u00e3o virmos nada? Precisamos entender onde a terapia estava agindo (em que regi\u00e3o do c\u00e9rebro?) Quanto HTT precisamos suprimir para ver um efeito ben\u00e9fico? e como medimos essa diminui\u00e7\u00e3o? \u00c9 por isso que precisamos identificar biomarcadores para as terapias e biomarcadores sens\u00edveis aos n\u00edveis de HTT. Sem isso, ser\u00e1 dif\u00edcil persuadir as empresas a continuar o desenvolvimento dessas terap\u00eauticas potencialmente salvadoras de vidas. Imagine que conclu\u00edmos os estudos da Fase II, vemos poucas evid\u00eancias de efic\u00e1cia (esses estudos envolver\u00e3o 30-50 pessoas\/bra\u00e7o) durante um per\u00edodo de 1 ano. Sem ter certeza de que sabemos que o HTT est\u00e1 sendo suprimido durante este estudo, voc\u00ea inscreveria v\u00e1rias centenas de pacientes para um estudo de 2 anos que custa muitos milh\u00f5es de d\u00f3lares?<\/p>\n
Para evitar que essa pergunta seja feita em primeiro lugar, precisamos desenvolver maneiras de medir em pacientes que o HTT est\u00e1 diminuindo e que uma medida precoce da redu\u00e7\u00e3o do HTT possa ser visualizada nos pacientes. Para fazer isso, a maior parte do meu trabalho e dos meus colegas no CHDI e fora dele ser\u00e1 estudar as primeiras consequ\u00eancias da redu\u00e7\u00e3o do HTT. Reunimos um painel de especialistas para nos aconselhar sobre as metodologias que podemos incorporar para estudar as mudan\u00e7as que o c\u00e9rebro experimentar\u00e1 quando impedirmos que o HTT seja expresso. Alguns envolvem uma explora\u00e7\u00e3o de biomarcadores usando CSF, alguns envolvem leituras de imagem. Organizamos 2 simp\u00f3sios no CHDI, e um terceiro est\u00e1 pr\u00f3ximo. Ap\u00f3s essa avalia\u00e7\u00e3o inicial, os cientistas do CHDI estar\u00e3o muito ocupados tentando identificar, explorar e validar biomarcadores que possam ser incorporados aos ensaios cl\u00ednicos. Estamos explorando se o HTT \u00e9 detectado no LCR por meio do uso de novos ensaios que podem detectar quantidades muito pequenas de HTT neste fluido. Tamb\u00e9m estamos tentando desenvolver novas mol\u00e9culas pequenas que possam se ligar ao HTT e que possam ser desenvolvidas como rastreadores de imagem (semelhante ao que foi feito no campo do Alzheimer). Mas tamb\u00e9m exploraremos outros reagentes de imagem, rotineiramente usados clinicamente em outras \u00e1reas, para avaliar se o sistema est\u00e1 respondendo a um contexto em que os pacientes n\u00e3o expressam mais HTT, pelo menos em alguma parte do c\u00e9rebro.<\/p>\n
Este \u00e9 um componente muito importante do nosso trabalho nos pr\u00f3ximos anos, e espero relatar nosso progresso com frequ\u00eancia. Embora estejamos apenas entrando na era dos tratamentos moleculares, este ser\u00e1, sem d\u00favida, um caminho dif\u00edcil e tortuoso, mas que esperamos nos leve ao tratamento mais eficaz poss\u00edvel para qualquer dist\u00farbio cerebral.<\/p>\n
Tenha um bom dia!<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
As I have described before, the age of molecular therapies for the treatment of HD is around the corner. But a critical component of the drug development process is still lacking: the identification of Htt-dependent biomarkers. Why is this important? Imagine what will happen over the next 1-3 years. Several of the molecular therapeutics aimed […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[9,29],"tags":[94],"class_list":["post-223","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general-news","category-research","tag-personal-blog"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/223","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=223"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/223\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=223"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=223"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=223"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}