Em abril de 2013, a Funda\u00e7\u00e3o CHDI realizar\u00e1 sua 8\u00aa Confer\u00eancia Anual de Terap\u00eautica, desta vez na bela Veneza, It\u00e1lia. Estarei a presidir uma sess\u00e3o intitulada 'desde o in\u00edcio: o que os sistemas de desenvolvimento nos dizem sobre a DH', juntamente com a Dra. Elena Cattaneo, que \u00e9 uma das cientistas da DH que trabalha, entre outras coisas, na compreens\u00e3o do papel no desenvolvimento do Huntingtin gene. A DH \u00e9 normalmente definida como uma doen\u00e7a degenerativa; trata-se de um dist\u00farbio no qual o c\u00e9rebro degenera, embora se pense que seu desenvolvimento \u00e9 normal. Essa vis\u00e3o, no entanto, pode precisar de uma revis\u00e3o. Como bi\u00f3logo do desenvolvimento, sempre pensei na DH como uma doen\u00e7a do desenvolvimento; sem nenhuma evid\u00eancia para isso, simplesmente com base na intui\u00e7\u00e3o. No entanto, v\u00e1rios fatos sugerem que talvez eu n\u00e3o estivesse errado. A realidade \u00e9 que em camundongos, a huntingtina normal \u00e9 necess\u00e1ria para o desenvolvimento do embri\u00e3o e, particularmente, para o surgimento adequado do prosenc\u00e9falo. No entanto, o papel preciso de Huntingtin no desenvolvimento ainda n\u00e3o est\u00e1 claro. Acredito que a compreens\u00e3o dessa fun\u00e7\u00e3o \u2013 a primeira fun\u00e7\u00e3o conhecida da huntingtina \u2013 ser\u00e1 importante para elucidar os mecanismos pelos quais a huntingtina mutante causa doen\u00e7as\u2026 na idade adulta.<\/p>\n
\u00c9 uma descoberta curiosa que muitos dos genes que causam doen\u00e7as degenerativas do c\u00e9rebro (e de outros \u00f3rg\u00e3os, como o p\u00e2ncreas no diabetes) sejam genes embrionariamente importantes. No entanto, sua fun\u00e7\u00e3o no desenvolvimento n\u00e3o foi bem estudada, e principalmente devido a um simples fato: acredita-se que essas doen\u00e7as ocorram a partir de um 'ganho de fun\u00e7\u00e3o', atividade 't\u00f3xica' das prote\u00ednas mutantes e n\u00e3o uma perda de fun\u00e7\u00e3o ( as descobertas que os envolvem em processos de desenvolvimento). Portanto, se as doen\u00e7as s\u00e3o causadas por 'novas atividades das prote\u00ednas mutantes' t\u00f3xicas, por que se preocupar em estudar o papel quando a prote\u00edna \u00e9 n\u00e3o est\u00e1 l\u00e1<\/em>?<\/p>\n Bem, porque a 'prote\u00edna mutante' provavelmente est\u00e1 fazendo algo que a 'prote\u00edna normal' faz e, por infer\u00eancia, os efeitos da muta\u00e7\u00e3o de alguma forma alteram uma ou mais fun\u00e7\u00f5es normalmente associadas \u00e0 fun\u00e7\u00e3o do gene na aus\u00eancia de doen\u00e7a. Portanto, para entender o que est\u00e1 errado, precisamos entender o que acontece normalmente no 'mundo do Huntingtin' \u2013 \u00e9 aqui que os sistemas de desenvolvimento s\u00e3o \u00fateis, pois \u00e9 o 'contexto' em que o Huntingtin \u00e9 mais necess\u00e1rio.<\/p>\n Durante os estudos longitudinais do TRACK HD, os investigadores Sarah Tabrizi e colegas obtiveram imagens dos c\u00e9rebros de pessoas em risco de contrair a DH, para compreender a evolu\u00e7\u00e3o da 'degenera\u00e7\u00e3o' e para ver se poder\u00edamos prever quando os portadores iriam manifestar a doen\u00e7a cl\u00ednica. Eles surpreendentemente descobriram que mesmo 10-15 anos antes de qualquer manifesta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica da DH, os portadores afetados apresentavam degenera\u00e7\u00e3o significativa das regi\u00f5es cerebrais perdidas para a DH. Ent\u00e3o, at\u00e9 onde vai esse processo? \u00c9 poss\u00edvel que as pessoas comecem assim? Ou com que anteced\u00eancia a doen\u00e7a come\u00e7a a matar c\u00e9lulas cerebrais? Outra cientista, Peggy Nopoulos, da Universidade de Iowa, e colegas voltaram-se para as crian\u00e7as em risco de DH e para estudar casos juvenis de DH. J\u00e1 existem anormalidades em seus c\u00e9rebros, o que sugere que \u00e9 muito prov\u00e1vel que seus c\u00e9rebros se desenvolvam anormalmente em primeiro lugar. Lembre-se de que nos humanos (ao contr\u00e1rio dos roedores), o desenvolvimento do c\u00e9rebro continua durante a inf\u00e2ncia \u2013 at\u00e9 a adolesc\u00eancia. Assim, uma fun\u00e7\u00e3o de desenvolvimento para Huntingtin poderia explicar os efeitos iniciais da doen\u00e7a, bem antes do surgimento dos sintomas cl\u00ednicos. Al\u00e9m disso, em camundongos que expressam Huntingtina mutante com grandes repeti\u00e7\u00f5es de CAG, tamb\u00e9m h\u00e1 evid\u00eancias de anormalidades sutis, mas observ\u00e1veis, no desenvolvimento do c\u00e9rebro.<\/p>\n \u00c9 tentador propor que os portadores da muta\u00e7\u00e3o Huntingtin tenham um processo de desenvolvimento cerebral anormal que predisp\u00f5e algumas partes de seus c\u00e9rebros \u00e0 degenera\u00e7\u00e3o posterior. Esta teoria pode explicar outra coisa na DH \u2013 a variabilidade inerente no espectro dos sintomas cl\u00ednicos. Pequenas altera\u00e7\u00f5es durante janelas cr\u00edticas de desenvolvimento nas regi\u00f5es cerebrais afetadas pela DH podem ter consequ\u00eancias variadas e profundas \u2013 no n\u00famero de c\u00e9lulas que se desenvolvem, nos tipos de c\u00e9lulas, nas suas liga\u00e7\u00f5es com outras c\u00e9lulas ou na liga\u00e7\u00e3o entre diferentes regi\u00f5es cerebrais. Isso pode afetar diretamente como a informa\u00e7\u00e3o \u00e9 processada, talvez explicando por que a mesma muta\u00e7\u00e3o pode dar origem a problemas m\u00e9dicos muito diferentes.<\/p>\n Curiosamente, o grau de tamanho regional do c\u00e9rebro na inf\u00e2ncia tamb\u00e9m est\u00e1 correlacionado com o comprimento do alelo CAG Huntingtin mais longo (uma das 2 c\u00f3pias do gene) \u2013 inclusive nos indiv\u00edduos normais estudados (embora esses n\u00fameros sejam pequenos, os dados apontam em nesta dire\u00e7\u00e3o). \u00c9 quase como se o tamanho do c\u00e9rebro (que pode estar associado a uma cogni\u00e7\u00e3o aprimorada, por exemplo) pudesse ser influenciado pelo comprimento da repeti\u00e7\u00e3o CAG, o que pode explicar por que durante a evolu\u00e7\u00e3o as vers\u00f5es de Huntingtin foram selecionadas para repeti\u00e7\u00f5es mais longas - uma coisa boa se isso n\u00e3o fosse pelo fato de que, ap\u00f3s um certo per\u00edodo de repeti\u00e7\u00e3o, a DH se desenvolve com a idade.<\/p>\n Todos estes factos tornam muito importante a compreens\u00e3o do desenvolvimento do c\u00e9rebro no contexto da DH. A boa not\u00edcia \u00e9 que apesar de haver diferen\u00e7as cerebrais que podem ser observadas 20 anos antes dos sintomas cl\u00ednicos, os sintomas n\u00e3o est\u00e3o presentes, ent\u00e3o temos muito tempo para intervir. A m\u00e1 not\u00edcia \u00e9 que a maneira como pensamos sobre a doen\u00e7a pode mudar significativamente devido a essa poss\u00edvel trajet\u00f3ria de desenvolvimento.<\/p>\n Devido a estas raz\u00f5es, v\u00e1rios cientistas derivaram agora c\u00e9lulas estaminais embrion\u00e1rias humanas de indiv\u00edduos com DH - e est\u00e3o a produzir neur\u00f3nios a partir destas c\u00e9lulas, para que possamos estudar o que a Huntingtina normal e mutante faz nas c\u00e9lulas que eventualmente morrem da doen\u00e7a. Dado o papel cr\u00edtico da Huntingtina no desenvolvimento embrion\u00e1rio e a utilidade dos sistemas de desenvolvimento para identificar mecanismos de sinaliza\u00e7\u00e3o, \u00e9 prov\u00e1vel que, ao estudar essas c\u00e9lulas-tronco derivadas de pacientes, possamos obter mais informa\u00e7\u00f5es sobre a doen\u00e7a. Este \u00e9 o tema da sess\u00e3o que presidirei em Veneza em 10 de abril de 2013, e terei a companhia de 3 grandes neurobi\u00f3logos do desenvolvimento: Steve Goldman (Rochester), Jeff Macklis (Harvard) e Ali Brivanlou (Rockefeller University). Vou deixar voc\u00ea saber como foi mais tarde - mas lembre-se, como nos desenvolvemos \u00e9 provavelmente mais importante do que pensamos!<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":" In April of 2013 the CHDI Foundation will host its 8th Annual Therapeutics conference, this time in beautiful Venice, Italy. 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