Um manuscrito recente de um grupo sueco (Ji et al., The Lancet, 2012) revelou que a incid\u00eancia de c\u00e2ncer entre indiv\u00edduos portadores de genes mutantes de poliglutamina expandida (e particularmente expans\u00f5es de Huntingtin) \u00e9 significativamente menor do que na popula\u00e7\u00e3o em geral, mesmo ap\u00f3s o ajuste por idade. Este estudo \u00e9 uma continua\u00e7\u00e3o do trabalho anterior feito por este grupo e outros, conduzido para investigar se muta\u00e7\u00f5es em genes contendo regi\u00f5es de poliglutamina expandidas conferem uma vantagem biol\u00f3gica. Quanto a outras condi\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas fatais, as pessoas sempre se perguntam por que a preval\u00eancia de doen\u00e7as que matam pessoas permanece constante na popula\u00e7\u00e3o. Pode-se supor que, se essas muta\u00e7\u00f5es (com penetr\u00e2ncia alta ou completa e de natureza gen\u00e9tica dominante) matassem aqueles que as carregam, a sele\u00e7\u00e3o natural operaria lentamente para eliminar essas muta\u00e7\u00f5es prejudiciais e a incid\u00eancia deveria diminuir com o tempo. Este claramente n\u00e3o \u00e9 o caso da DH \u2013 a preval\u00eancia \u00e9 est\u00e1vel e n\u00e3o h\u00e1 sinais de que os alelos expandidos estejam sob 'sele\u00e7\u00e3o negativa'. Ent\u00e3o, por que isso?<\/p>\n
A sele\u00e7\u00e3o negativa refere-se ao processo de sele\u00e7\u00e3o natural pelo qual as altera\u00e7\u00f5es no genoma que s\u00e3o delet\u00e9rias, ou que diminuem a 'aptid\u00e3o' (a capacidade das muta\u00e7\u00f5es serem transmitidas para a pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o), ser\u00e3o eliminadas (ou diminu\u00eddas) com o passar do tempo . Alguns argumentos foram feitos inicialmente para explicar a falta de sele\u00e7\u00e3o negativa em HD por causa do in\u00edcio tardio da doen\u00e7a. Afinal, a maioria das pessoas que come\u00e7am a ter sintomas de DH os desenvolvem depois de terem filhos. Se for esse o caso, ent\u00e3o o fato de possuir a muta\u00e7\u00e3o n\u00e3o deveria afetar o n\u00famero de descendentes e, portanto, a sele\u00e7\u00e3o negativa n\u00e3o operaria para eliminar essas muta\u00e7\u00f5es da popula\u00e7\u00e3o. Em grande parte, \u00e9 correto que a maioria dos portadores de DH tenham filhos antes do in\u00edcio da doen\u00e7a, por\u00e9m outros fatores podem afetar o n\u00famero de crian\u00e7as em fam\u00edlias com risco de DH. Por exemplo, \u00e9 sabido que a sociedade rejeita pessoas com doen\u00e7as gen\u00e9ticas em sua fam\u00edlia. Casar-se com fam\u00edlias conhecidas ou suspeitas de sofrer de um dist\u00farbio gen\u00e9tico n\u00e3o \u00e9 bem-vindo. A partir desta perspectiva psicol\u00f3gica e social, a aptid\u00e3o pode ser afetada apenas pelo fato de que as pessoas podem n\u00e3o querer se casar e ter filhos com pessoas suspeitas de ter DH ou serem potenciais portadores do gene. Isso \u00e9 bem conhecido em muitas culturas, mas talvez as popula\u00e7\u00f5es isoladas de DH na Am\u00e9rica do Sul (bairros de Maracaibo na Venezuela, talvez o exemplo mais pungente) ilustrem muito bem esse ponto. No entanto, mesmo nessas popula\u00e7\u00f5es, n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancia de sele\u00e7\u00e3o negativa, tanto quanto eu saiba (embora estudos epidemiol\u00f3gicos gen\u00e9ticos rigorosos n\u00e3o tenham sido conduzidos).<\/p>\n
Pelo contr\u00e1rio, pequenos estudos revelaram que o n\u00famero de descendentes de pessoas portadoras da muta\u00e7\u00e3o da DH aumenta! Isto era verdade ao medir o n\u00famero de filhos de pessoas portadoras da muta\u00e7\u00e3o da DH em compara\u00e7\u00e3o com a popula\u00e7\u00e3o em geral, mas ainda mais informativo, o facto de os portadores da muta\u00e7\u00e3o terem mais filhos do que os seus irm\u00e3os que n\u00e3o tinham a muta\u00e7\u00e3o! (ver Carter e Nguyen, BMC Medical Genetics 2011). Esse achado, se reproduzido em estudos populacionais maiores, sugere que talvez a muta\u00e7\u00e3o Htt confira uma vantagem evolutiva aos portadores dela (e contribua para a manuten\u00e7\u00e3o da muta\u00e7\u00e3o na popula\u00e7\u00e3o, apesar de sua natureza fatal). Esses relat\u00f3rios destacam um aspecto frequentemente negligenciado da contribui\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica dessas muta\u00e7\u00f5es, a vantagem seletiva para aqueles que as carregam. Este fen\u00f4meno \u00e9 chamado de 'pleiotropia antag\u00f4nica'. Pleiotropia \u00e9 um termo usado para definir o fato de que a maioria das prote\u00ednas carrega uma mir\u00edade de fun\u00e7\u00f5es no organismo \u2013 a muta\u00e7\u00e3o na DH leva \u00e0 DH e \u00e0 morte dos indiv\u00edduos, mas tamb\u00e9m pode conferir outros efeitos funcionais distintos da DH, que podem ser ben\u00e9fica para aqueles portadores da prote\u00edna mutante. Embora a fun\u00e7\u00e3o Htt ainda n\u00e3o esteja clara, sabemos que ela desempenha v\u00e1rios pap\u00e9is: \u00e9 cr\u00edtica para o desenvolvimento embrion\u00e1rio; ela modula a transcri\u00e7\u00e3o, a produ\u00e7\u00e3o de energia e outras fun\u00e7\u00f5es ainda mal definidas em termos moleculares. 'Pleiotropia antag\u00f4nica' refere-se ao fato de que duas fun\u00e7\u00f5es da mesma prote\u00edna podem 'ser antag\u00f4nicas' entre si em termos de sele\u00e7\u00e3o natural. Isso \u00e9 melhor ilustrado pelas muta\u00e7\u00f5es da anemia falciforme (que podem causar a morte) e pela resist\u00eancia \u00e0 mal\u00e1ria. A muta\u00e7\u00e3o leva \u00e0 doen\u00e7a, mas \u00e9 mantida (ou selecionada) porque em \u00e1reas onde a mal\u00e1ria \u00e9 end\u00eamica, as muta\u00e7\u00f5es tornam as pessoas mais resistentes \u00e0 infec\u00e7\u00e3o pelo pat\u00f3geno causador da mal\u00e1ria. Embora a hist\u00f3ria n\u00e3o seja t\u00e3o clara em HD, o princ\u00edpio pode ser aplicado. Algo na expans\u00e3o pode conferir um efeito positivo aos portadores da muta\u00e7\u00e3o, raz\u00e3o pela qual ela pode ser mantida na popula\u00e7\u00e3o. Uma vez que a maioria das pessoas, embora a hist\u00f3ria n\u00e3o vivesse muito (o tempo de vida na maior parte do nosso tempo como esp\u00e9cie era inferior a 40 anos de idade), talvez morrer de DH n\u00e3o fosse uma forte press\u00e3o negativa, uma vez que as pessoas n\u00e3o viviam tanto tempo!<\/p>\n
A beleza dos dados epidemiol\u00f3gicos \u00e9 que eles fornecem informa\u00e7\u00f5es imparciais: as descobertas sobre a menor incid\u00eancia de c\u00e2ncer e o aumento do n\u00famero de descendentes entre os portadores de DH s\u00e3o de natureza descritiva; destaca que isso acontece, mas n\u00e3o nos diz como<\/em> ou por que<\/em>. Mas s\u00e3o pistas importantes sobre quais mecanismos as expans\u00f5es de Htt e poliglutamina podem estar modulando. Agora, essas observa\u00e7\u00f5es abrem amplamente as portas para que a comunidade de pesquisa tente investigar como isso est\u00e1 ocorrendo. Um mecanismo chave conhecido por modular a suscetibilidade ao c\u00e2ncer \u00e9 uma prote\u00edna chamada p53, um 'porteiro' chave da progress\u00e3o do c\u00e2ncer. As muta\u00e7\u00f5es do p53 s\u00e3o respons\u00e1veis por uma grande porcentagem de c\u00e2nceres na popula\u00e7\u00e3o em geral, e a biologia do p53 tem sido associada \u00e0 DH h\u00e1 algum tempo. p53 \u00e9 uma prote\u00edna cr\u00edtica no controle do ciclo celular e na resposta ao dano do DNA (talvez o mais importante mecanismo conhecido relacionado ao c\u00e2ncer). A liga\u00e7\u00e3o Htt-p53 pode ser a explica\u00e7\u00e3o para a redu\u00e7\u00e3o da incid\u00eancia de c\u00e2ncer na DH, mas como isso realmente acontece \u00e9 desconhecido neste momento. Com o projeto de sequenciamento do genoma, a compreens\u00e3o da liga\u00e7\u00e3o entre as vias do c\u00e2ncer e a DH \u00e9 vi\u00e1vel e deve ser expandida para o dom\u00ednio da an\u00e1lise molecular. Com a capacidade de obter c\u00e9lulas derivadas de pacientes humanos (e c\u00e9lulas-tronco), os pesquisadores agora podem come\u00e7ar a entender se realmente existe uma forte conex\u00e3o entre as expans\u00f5es de HD e a sinaliza\u00e7\u00e3o de p53, e o que exatamente \u00e9 essa intera\u00e7\u00e3o. Isso \u00e9 importante, pois podemos, por meio desses estudos, identificar vias moleculares espec\u00edficas nas quais as muta\u00e7\u00f5es Htt podem funcionar. Sem d\u00favida, trabalhos futuros responder\u00e3o \u00e0 quest\u00e3o se p53 ou outras vias de c\u00e2ncer s\u00e3o relevantes para a fun\u00e7\u00e3o do Htt mutante.<\/p>\n Outro ponto interessante \u00e9 o fato de a DH ser causada exclusivamente por muta\u00e7\u00f5es no trato da poliglutamina. No entanto, a expans\u00e3o 'normal' dos tratos de poliglutamina \u00e9 um desenvolvimento novo durante a evolu\u00e7\u00e3o (ver, por exemplo, o grande e abrangente trabalho do grupo de Elena Cattaneo nesta \u00e1rea). Ou seja, o trato polyQ n\u00e3o aparece at\u00e9 o final da evolu\u00e7\u00e3o, e a expans\u00e3o \u00e9 maior em mam\u00edferos do que em outras esp\u00e9cies. Portanto, o trato polyQ n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1rio para as fun\u00e7\u00f5es mais antigas e evolutivamente conservadas de Htt! Por exemplo, em insetos e outros organismos, n\u00e3o h\u00e1 regi\u00e3o Htt polyQ; em roedores, o 'trato' \u00e9 bastante pequeno (7-10 glutaminas). \u00c9 apenas em grandes mam\u00edferos e particularmente em primatas que o trecho polyQ \u00e9 grande dentro da 'faixa normal' (por exemplo, na popula\u00e7\u00e3o humana, o comprimento m\u00e9dio \u00e9 de 15-25 glutaminas). Isso levanta a quest\u00e3o de por que a expans\u00e3o \u00e9 promovida t\u00e3o tarde na evolu\u00e7\u00e3o molecular do gene Htt e por que principalmente em grandes mam\u00edferos. Claramente, a expans\u00e3o est\u00e1 conferindo alguma vantagem a animais com c\u00e9rebros grandes, e \u00e9 prov\u00e1vel que essa fun\u00e7\u00e3o seja o que est\u00e1 por tr\u00e1s da expans\u00e3o tanto na faixa 'normal' quanto provavelmente na faixa 'patog\u00eanica'. Mais uma vez, a evolu\u00e7\u00e3o molecular est\u00e1 nos enviando uma mensagem clara aqui: Htt polyQexpansions foram selecionados porque fazem algo vantajoso para o organismo \u2013 a quest\u00e3o \u00e9 o qu\u00ea e como podemos usar essa informa\u00e7\u00e3o em nosso benef\u00edcio! Aumentar o trato polyQ parece uma boa ideia a julgar pelos dados gen\u00e9ticos, mas ir um pouco longe demais n\u00e3o \u00e9 t\u00e3o bom... parece um tema comum na biologia e psicologia humanas!<\/p>\n Tenha um bom fim de semana!<\/p>\n nacho<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":" A recent manuscript by a Swedish group (Ji et al., The Lancet, 2012) has revealed that the incidence of cancers amongst individuals bearing mutant expanded polyglutamine genes (and particularly Huntingtin expansions) is significantly lower than in the general population, even after adjusting for age. This study is a continuation of previous work done by this […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[9,29,55],"tags":[94],"class_list":["post-231","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-general-news","category-research","category-the-disease","tag-personal-blog"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/231","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=231"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/231\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=231"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=231"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=231"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}