![\"P\u00e1ginas](\"https:\/\/images.squarespace-cdn.com\/content\/v1\/5872cc1b6a49630b7b2df1bc\/1562426408767-JR7CWEPS0MVUPGVY4P7Y\/Pages+from+s41591-019-0478-3.jpg\")
<\/p>\nNormalmente n\u00e3o gosto de escrever explicando logros do meu trabalho pessoal, mas esta \u00e9 uma publica\u00e7\u00e3o importante, e uma publica\u00e7\u00e3o do que me sinto muito orgulloso. A recente publica\u00e7\u00e3o em uma das revistas biom\u00e9dicas mais prestigiadas, Nature Medicine, atesta a import\u00e2ncia deste trabalho. El llegar aqu\u00ed no fue f\u00e1cil, y nos llevo mucho time y perseverancia. Al\u00e9m da sensa\u00e7\u00e3o agrad\u00e1vel de reconhecimento em seu trabalho cient\u00edfico, neste caso este trabalho \u00e9 importante e este estudo ser\u00e1 reconhecido como pioneiro durante muitos anos.<\/p>\n
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Como ele explicou nas ocasi\u00f5es anteriores, a diminui\u00e7\u00e3o do produto t\u00f3xico gerado pelo gen mutante de HTT tem sido o objetivo principal do campo. Dada a complexidade da doen\u00e7a, e da grande quantidade de fun\u00e7\u00f5es que tem o gene HTT no c\u00e9rebro, saber como modificar a progress\u00e3o n\u00e3o \u00e9 f\u00e1cil, e a elimina\u00e7\u00e3o do gen mutante se identificou desde faz anos como o objetivo n\u00famero um do campo a n\u00edvel terap\u00eautico.<\/p>\n
O problema era como faz\u00ea-lo.<\/p>\n
A \u00fanica diferen\u00e7a entre o gene mutante do HTT e a c\u00f3pia normal reside em uma expans\u00e3o no ADN localizada em uma sequ\u00eancia pr\u00f3xima do in\u00edcio do gene, na regi\u00e3o do ADN que codifica a prote\u00edna (uma regi\u00e3o chamada ex\u00f3n 1). Nesta regi\u00e3o existe uma sequ\u00eancia de ADN que cont\u00e9m umas repeti\u00e7\u00f5es de tr\u00eas bases de ADN, o CAG. Esta \u00e9 a sequ\u00eancia que se expande no caso da doen\u00e7a de Huntington, e quando chega a ter mais de 39 repeti\u00e7\u00f5es, causa a doen\u00e7a. En el case del gen normal, todos tenemos entre 17-20 repeticiones de por media. \u00c9 uma pequena expans\u00e3o da causa algo t\u00e3o terr\u00edvel como a doen\u00e7a de Huntington, que acaba matando todas as pessoas que herdaram. Sempre pensa que \u00e9 incr\u00edvel o que uma mudan\u00e7a t\u00e3o pequena em 1 dos 35.000 genes que temos no genoma humano, s\u00e3o capazes de causar tanto dano.<\/p>\n
Como a diferen\u00e7a entre o gen normal e o mutado \u00e9 t\u00e3o pequeno, encontrar maneiras de diminuir a express\u00e3o apenas do gen mutado n\u00e3o tem sido f\u00e1cil. As terapias experimentais atuais bajan a express\u00e3o das duas c\u00f3pias (incluindo as normais), e temos a preocupa\u00e7\u00e3o de que isso possa causar problemas ao largo plazo, j\u00e1 que o gen normal de HTT \u00e9 importante para o sistema nervoso. La terapia de Ionis\/Roche y proximamente la de la compa\u00f1\u00eda belga Uniqure, agora em fase cl\u00ednica, nos informar\u00e1 de si el n\u00edvel de supress\u00e3o de gen mutado y del gen normal traen benef\u00edcios cl\u00ednicos sem complica\u00e7\u00f5es.<\/p>\n
Hay otra terapia en fase experimental, llevada por la compa\u00f1\u00eda americana Wave, que tamb\u00e9m elimina la express\u00e3o del gen mutado solamente, pero ellos explotan una secuencia en el ADN que s\u00f3 esta presente en 30-40% personas afectadas por la enfermedad, mayoritariamente de origen europeo , e por isso hasta hora n\u00e3o havia uma terapia universal para todos os pacientes de Huntington.<\/p>\n
A estrat\u00e9gia utilizada pela empresa Sangamo Biosciences, em colabora\u00e7\u00e3o com CHDI, que voc\u00ea lidera pessoalmente, por primeira vez demonstra que isso \u00e9 poss\u00edvel, independentemente de onde provega uma pessoa que herdou a muta\u00e7\u00e3o y de cu\u00e1ntas repeti\u00e7\u00f5es tenga.<\/p>\n
A hist\u00f3ria entre Sangamo e CHDI, donde trabajo, come\u00e7ou logo depois de come\u00e7ar a trabalhar ali, em 2007. Ao me familiarizar com o campo de Huntington, comecei a pensar (com frustra\u00e7\u00e3o) sobre como eliminar a express\u00e3o do gen mutado unicamente. Naquela \u00e9poca, t\u00ednhamos apenas um projeto de terapias g\u00eanicas, a colabora\u00e7\u00e3o com Ionis (que agora est\u00e1 na \u00faltima fase cl\u00ednica, a fase 3). Mas eu me sentia comodo apenas tendo um programa desse tipo, especialmente um que tamb\u00e9m eliminava a express\u00e3o da prote\u00edna normal de HTT.<\/p>\n
Estaba preocupado que a elimina\u00e7\u00e3o de duas c\u00f3pias de HTT poderia causar problemas em um largo espa\u00e7o. Pense nas tecnologias emergentes que os question\u00e1rios poderiam usar para resolver esse problema e identifique a tecnologia da empresa Sangamo como uma tecnologia que os question\u00e1rios podem operar no caso da gera\u00e7\u00e3o de HTT. Lo cierto \u00e9 que ni yo, ni mucho menos ellos, t\u00ednhamos a confian\u00e7a de que isso poderia funcionar. Me custou mais de v\u00e1rios meses conversando de que merecia a pena intencional. Naquela \u00e9poca Sangamo n\u00e3o trabalhava em doen\u00e7as que afetavam o sistema nervoso central, e esta oportunidade representava uma nova dire\u00e7\u00e3o para eles. H\u00e1 alguns aspectos de sua tecnologia que me parecem \u00fateis para atingir este objetivo, e pensei que a expans\u00e3o na regi\u00e3o da gera\u00e7\u00e3o de HTT permitiria faz\u00ea-lo. A expans\u00e3o de CAGs que se encontra em HTT est\u00e1 localizada na proximidade de elementos reguladores do gen, o qual em teoria permitiria silenciar o gen se pudesse encontrar uma maneira de que os elementos de repress\u00e3o g\u00e9nica pudessem 'acercar' \u00e0 expans\u00e3o. Os genes t\u00eam uma s\u00e9rie de seq\u00fc\u00eancias de ADN complexos para a regula\u00e7\u00e3o de sua express\u00e3o nas c\u00e9lulas que na maioria dos casos se localizam no in\u00edcio dos genes, muito perto de onde est\u00e1 a expans\u00e3o que causa a doen\u00e7a. Estes elementos reguladores de express\u00e3o g\u00eanica normalmente se encontram localizados em uma regi\u00e3o dos genes que se chamam o \u201cpromotor\u201d. No caso de HTT, a expans\u00e3o est\u00e1 no exon 1, muito pr\u00f3ximo do promotor de HTT. A tecnologia de Sangamo permite o projeto de fatores de transcri\u00e7\u00e3o, prote\u00ednas que regulam a express\u00e3o g\u00eanica. Com base na engenharia gen\u00e9tica, \u00e9 poss\u00edvel projetar prote\u00ednas que apenas reconhe\u00e7am as bases de ADN com uma sequ\u00eancia espec\u00edfica. Por isso, podemos projetar fatores espec\u00edficos para reconhecer as bases CAG da regi\u00e3o expandida. Essas prote\u00ednas projetadas cont\u00eam um elemento regulador que inibe a express\u00e3o gen\u00e9tica. Por isso, qualquer sequ\u00eancia em que os CAGs contenciosos possam ser silenciados. O problema era que a repeti\u00e7\u00e3o de CAGs na gera\u00e7\u00e3o de HTT tamb\u00e9m estava presente na c\u00f3pia da gera\u00e7\u00e3o normal.<\/p>\n
Como fazer entonces para inibir sozinho o gen mutante?<\/p>\n
Embora estejamos acostumados a pensar que o ADN s\u00e3o letras, as bases do ADN t\u00eam uma estrutura pr\u00f3pria, como qualquer outro composto qu\u00edmico, e seg\u00fan o n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es, o ADN tem uma estrutura distinta e uma longitude distinta no caso da c\u00f3pia expandida . Por isso, pensei que se poderia projetar fatores de transcri\u00e7\u00e3o que s\u00f3 poderiam reconhecer a c\u00f3pia expandida. Dada a localiza\u00e7\u00e3o da expans\u00e3o cerca de elementos do promotor de HTT, a tecnologia poderia 'reconhecer' apenas uma expans\u00e3o de 40 repeti\u00e7\u00f5es e n\u00e3o uma de 20, e inibir a express\u00e3o do gen mutado apenas.<\/p>\n
A todos n\u00f3s sorpreendemos lo bem que esta ideia funcionava \u2013 em uns meses hav\u00edamos identificado prote\u00ednas que tinham um efeito em c\u00e9lulas do sistema nervoso humano, demonstrando que a tecnologia funcionava. A base de aplicar t\u00e9cnicas de engenharia gen\u00e9tica, podemos desenvolver uma estrat\u00e9gia terap\u00eautica que s\u00f3 inibe a express\u00e3o de alelos mutantes de mais de 39 repeti\u00e7\u00f5es (o 98% dos genes mutantes que causam a doen\u00e7a) sem afetar a express\u00e3o do gen normal. Con lo cual, esta terapia funciona em caso de todas as pessoas com a muta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n
Outro problema que havia que investigar e tratar para solucionar \u00e9 o eco de que h\u00e1 outras regi\u00f5es no genoma humano com repeti\u00e7\u00f5es de CAG, e dado o eco de que as prote\u00ednas que desarrolamos reconhecem estas sequ\u00eancias no ADN isso poderia dar lugar a problemas sim algum outro gen essencial se surpreendeu. Lo cierto \u00e9 que antes deste trabalho, n\u00e3o se pensou que fosse poss\u00edvel modificar estas prote\u00ednas de maneira que hicieran super seletivas. Mas a estrutura qu\u00edmica do ADN, a posi\u00e7\u00e3o das sequ\u00eancias, e onde residem no contexto dos cromossomas, torna poss\u00edvel o projeto de prote\u00ednas que apenas reconhecem sequ\u00eancias de ADN em um contexto espec\u00edfico. Apesar de no artigo que agora se publicou, estas prote\u00ednas n\u00e3o eram \u00f3ptimas para uso cl\u00ednico, ya demonstramos que s\u00f3 afetamos a express\u00e3o de uma cena de genes \u00e0 parte do HTT, de los mas de dos mil sequ\u00eancias com as repeti\u00e7\u00f5es CAG no genoma humano . Este grau de especificidade de fatores de transcri\u00e7\u00e3o projetados n\u00e3o era algo que se pensava ser poss\u00edvel.<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
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<\/figure><\/li>![\"\"](\"http:\/\/inevitablecompany.es\/wp-content\/uploads\/2021\/07\/Picture2-1.png\")
<\/figure><\/li><\/ul><\/figure>\n\n\n\nLa imagen de arriba es una estructura de un factor de transcipci\u00f3n llamado 'dedos de Zinc' uni\u00e9ndose a una secuencia especifica en el ADN. Cada 'dedo' reconhece tr\u00eas bases do ADN. A combina\u00e7\u00e3o de v\u00e1rios dedos pode dar lugar a reconhecer uma seq\u00fc\u00eancia \u00fanica de ADN. Jogando com v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es que reconhecem a estrutura tridimensional do ADN de lugar a drogas que inibem isoladamente uma sequ\u00eancia espec\u00edfica em um contexto gen\u00f3mico \u00fanico.<\/p>\n\n\n\n
O programa de nossa colabora\u00e7\u00e3o com Sangamo foi adquirido por uma empresa de biotecnologia forte, chamada Shire, h\u00e1 5 anos. As prote\u00ednas que identificamos, e que agora se publicam no artigo de Nature Medicine, foram aprimoradas para torn\u00e1-las mais seletivas poss\u00edveis para inibir exclusivamente o gerador de HTT. H\u00e1 seis meses, Shire foi adquirido pela companhia japonesa Takeda, que agora est\u00e1 empezando um plano de estudos cl\u00ednicos na doen\u00e7a de Huntington. Este programa \u00e9 o \u00fanico que permitir\u00e1 avaliar a efic\u00e1cia cl\u00ednica da elimina\u00e7\u00e3o do gen mutado exclusivamente, provavelmente empezando estudos cl\u00ednicos at\u00e9 o final de 2021.<\/p>\n\n\n\n
O impacto de nosso trabalho com Sangamo tem sido enorme- hemos utilizado esses fatores de transcri\u00e7\u00e3o em numerosos estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos, em animais, estudando biomarcadores de progress\u00e3o da doen\u00e7a, e para responder a perguntas importantes no campo, como por exemplo, qu\u00e9 c\u00e9lulas contribuem para a patologia da doen\u00e7a. O fato de ser uma terapia que pode ser expressa em qualquer c\u00e9lula (a terapia \u00e9 uma sequ\u00eancia de ADN que produz os fatores de transcri\u00e7\u00e3o) permite que voc\u00ea possa desenvolver estudos desse tipo. Estamos trabalhando com mais de dez laborat\u00f3rios estudando v\u00e1rios temas de enfermagem usando estas drogas, e estamos aprendendo muito sobre a progress\u00e3o da doen\u00e7a. Agora podemos 'desativar' o gene mutado em qualquer c\u00e9lula, ap\u00f3s o in\u00edcio da doen\u00e7a nos animais, e observar em profundidade como as c\u00e9lulas e circuitos neuronais se recuperam quando o gene mutado n\u00e3o est\u00e1 expresso. Assim aprendemos que muitos dos problemas a n\u00edvel do sistema nervoso s\u00e3o revers\u00edveis \u2013 as c\u00e9lulas melhoram quando n\u00e3o expressam a muta\u00e7\u00e3o. H\u00e1 muitos casos de doen\u00e7as do sistema nervoso onde voc\u00ea pode trabalhar assim, e este programa com Sangamo nos permite estudar a doen\u00e7a de uma maneira que n\u00e3o se considera poss\u00edvel.<\/p>\n\n\n\n
Agora falta ver se este tipo de terapias tender\u00e1 ao efeito curativo que esperamos \u2013 em uns anos teremos a resposta!<\/p>\n\n\n\n
Un abrazo<\/p>\n\n\n\n
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