Si me hubiesen questionado hace unos a\u00f1os que en el 2020 empezar\u00edamos estudios clinicos con una terapia en pastilla que tratar\u00eda la causa de la enfermedad, no me lo hubiera cre\u00eddo.<\/p>\n\n\n\n
Durante muito tempo, desde que empec\u00e9u a trabalhar como cientificamente na funda\u00e7\u00e3o CHDI, ele trabalhou muito no desenvolvimento de terapias experimentais que \u201csilenciam\u201d a gera\u00e7\u00e3o da Huntingtina, com o objetivo de eliminar a express\u00e3o da prote\u00edna que causa a doen\u00e7a. Este trabalho foi conclu\u00eddo, por exemplo, para que a empresa Roche avance o programa de los ASOs para a fase 3 (a \u00faltima fase de estudos cl\u00ednicos), ou para que a empresa Uniqure desenvolva a primeira terapia gen\u00e9tica para a doen\u00e7a.<\/p>\n\n\n\n
Ambos foram grandes not\u00edcias para toda a comunidade de Huntington. Sobre estes programas ele escreveu muchas veces neste blog (pueden leer lo que escrib\u00ed haciendo una b\u00fasqueda).<\/p>\n\n\n\n
Apesar desses avan\u00e7os, seguimos buscando outras vias terap\u00eauticas que avan\u00e7am para obter um perfil mais desejado: por exemplo, tanto as terapias de Uniqure como Roche eliminam tamb\u00e9m a express\u00e3o do gen 'normal' (a c\u00f3pia de HTT que n\u00e3o est\u00e1 expandida ). Idealmente, se busca alguma terapia que s\u00f3 afete, ou que afete preferencialmente, \u00e0 copia expandida. Neste aspecto, a companhia Wave tem um programa em Fase 2 com um ASO dirigido a sequ\u00eancias de ADN solo halladas na c\u00f3pia expandida. A compara\u00e7\u00e3o entre os ASOs de Wave e Roche ser\u00e1 muito importante para ver o quanto funciona melhor ou o que tem menos efeitos secund\u00e1rios. La otra compa\u00f1\u00eda con la que trabajamos ya desde hace a\u00f1os es Takeda, que adquiri\u00f3 la terapia de los ZFPs (id\u00e9ia que desarrollamos con Sangamo desde el 2010; el programa se adquirido por Takeda en el 2017). esta terapia tamb\u00e9m \u00e9 seletiva para a muta\u00e7\u00e3o e esperamos entrar em estudos cl\u00ednicos em 2022.<\/p>\n\n\n\n
O segundo problema de todas estas 4 terapias, e questiona o que mais me preocupa, \u00e9 o fato de que as terapias requerem interven\u00e7\u00e3o cir\u00fargica e a distribui\u00e7\u00e3o das drogas \u00e9 sub\u00f3ptima, pues no llega a todas as regi\u00f5es afetadas pela enfermedad en el sistema nervoso. No caso de Uniqure e Takeda, as terapias moleculares s\u00e3o administradas diretamente nos g\u00e2nglios basais (o n\u00facleo caudado e o putamen), a regi\u00e3o mais afetada pela doen\u00e7a de Huntington, e por isso requerem um centro de neurocirurgia. Isso \u00e9 dif\u00edcil, caro e requer centros especializados, os cuales potencialmente limitantes -si as terapias se aprueban \u2013 onde se pode administrar.<\/p>\n\n\n\n
Pienso em meus amigos da Venezuela, por exemplo, onde veo muito dif\u00edcil que se possa fazer este tipo de terapia acess\u00edvel.<\/p><\/blockquote>\n\n\n\n
No caso de los ASOs, eles s\u00e3o administrados por pun\u00e7\u00e3o lombar, a cada 2 ou 4 meses\u2026. pelo resto da vida do paciente\u2026. Apesar da fun\u00e7\u00e3o da terapia, o custo incorrido para o paciente e seus familiares ser\u00e1 alto. Estes tratamentos s\u00e3o semelhantes, de alguma forma, \u00e0 di\u00e1lise para problemas do rim \u2013 requerem estar perto de centros especializados que podem fazer este tipo de procedimento com frequ\u00eancia.<\/p>\n\n\n\n
Alto Coste<\/h3>\n\n\n\n
Para que voc\u00ea compreenda a complexidade dessas terapias e os amplos custos de produ\u00e7\u00e3o e administra\u00e7\u00e3o, o custo ser\u00e1 alto. No caso de Roche ou Wave, pode ser como $200.000 d\u00f3lares EUA por ano\u2026 e no caso de terapias g\u00e9nicas (que s\u00f3 se tem que administrar uma vez na vida), pode chegar o pre\u00e7o a meio milh\u00e3o ou um milh\u00e3o de d\u00f3lares por paciente!<\/p>\n\n\n\n
Embora os planos de sa\u00fade da maioria dos pa\u00edses los aprobar\u00e1n, como passou em outras doen\u00e7as, estos costes y la complejidad de la administra\u00e7\u00e3o har\u00e1n que el proceso se complejo y que las associaciones de pacientes se deban de para assegurar que los planos de salud inclui estas terapias, se es que se aprueban. Nos pr\u00f3ximos 2-3 anos, saberemos com certeza se estas terapias t\u00e3o inovadoras t\u00eam um efeito positivo, e se trar\u00e3o o desenvolvimento da doen\u00e7a.<\/p>\n\n\n\n
N\u00e3o os confusos \u2013 esses estudos e essas terapias s\u00e3o extremamente importantes \u2013 mas devemos seguir trabalhando para conseguir novas terapias que tenham um melhor perfil em quanto a como se administrar, em quanto ao pre\u00e7o, ya su acessibilidad a todo el mundo, particularmente a personas que vivem em sociedades menos afluentes ou com planos de sa\u00fade que t\u00eam dificuldades em adquiri-las. Como na Venezuela o zonas com menos recursos na Am\u00e9rica Latina.<\/p>\n\n\n\n
Novartis e PTC<\/h3>\n\n\n\n
Por isso, as not\u00edcias recentes da Novartis e da PTC Therapeutics s\u00e3o muitas esperan\u00e7osas. Para mim \u00e9 dif\u00edcil explicar como me sinto, j\u00e1 que tenho conhecimento desses programas em um n\u00edvel profundo e de fazer anos, simplesmente n\u00e3o posso comunicar esse tipo de avan\u00e7o at\u00e9 que n\u00e3o se torne p\u00fablico. Com PTC trabajamos por 2 anos juntos em seu programa, que vamos entrar em estudos cl\u00ednicos nos pr\u00f3ximos meses. Com a Novartis, estamos trabalhando juntos para facilitar os estudos cl\u00ednicos e estudar a droga em modelos animais.<\/p>\n\n\n\n
A Novartis anunciou recentemente que recebeu a designa\u00e7\u00e3o hu\u00e9rfana da FDA americana para come\u00e7ar os estudos sobre Fase 2.<\/p>\n\n\n\n
Leer aqui<\/strong><\/a> o an\u00fancio da Novartis.<\/h3>\n\n\n\n
Leer aqui<\/strong><\/a> o an\u00fancio de PTC<\/h3>\n\n\n\n
Pela primeira vez, e algo que n\u00e3o considerei muito poss\u00edvel ter feito pouco tempo, se han descoberto umas terapias que eliminam a express\u00e3o da Huntingtina, e em todo o corpo. Todas as c\u00e9lulas do c\u00e9rebro respondem \u00e0 medica\u00e7\u00e3o. Y son terapias orales \u2013 una pastilla.<\/p>\n\n\n\n
Incr\u00edvel!<\/p>\n\n\n\n
Ademas de estes programas, nosotros llevamos timetrabajando en un programa de CHDI tentando melhorar estes tratamentos, para que tengan a\u00fan un perfil mejor\u2026 que penetren mejor en el sistema nervoso, que tengan mejor tolerabilidad, etc. em sangue.<\/p>\n\n\n\n
Apesar das complexidades da doen\u00e7a e do desenvolvimento de terapias, o certo \u00e9 que estas novas not\u00edcias podem revolucionar o tratamento da doen\u00e7a. Al ser pastilhas n\u00e3o s\u00e3o necess\u00e1rios centros especializados para administrarse, y pueden hacerse asequibles a todo el mundo. El precio si se aprueban (a\u00fan falta mucho timempo, entre 3-5 a\u00f1os sabremos) ser\u00e1 mucho mas asequible.<\/p>\n\n\n\n
Adem\u00e1s, las personas asintom\u00e1ticas \u2013 en teor\u00eda- podr\u00edan empezar a tomar la medicaci\u00f3n antes de que los s\u00edntomas aparezcan\u2026. previniendo el desenvolvimento de s\u00edntomas. Este \u00e9 o sonho que todos temos.<\/p>\n\n\n\n
Pero\u2026.<\/strong><\/p>\n\n\n\n
Pelo mecanismo de a\u00e7\u00e3o dessas terapias, as c\u00f3pias de HTT s\u00e3o afetadas, baixando tamb\u00e9m o n\u00edvel de prote\u00edna normal. O cheiro de que essas drogas levam a todo o corpo, pode parecer sintomas negativos pelo cheiro de que estamos baixando demais a express\u00e3o da prote\u00edna normal\u2026. por exemplo, publica\u00e7\u00f5es recentes indicam que o HTT pode ter uma fun\u00e7\u00e3o importante no higado ou no p\u00e2ncreas, de pessoas adultas (al\u00e9m do sistema nervoso), con lo cual \u00e9 poss\u00edvel que la dosis deba de ter estas fun\u00e7\u00f5es em conta. As terapias s\u00e3o muito poderosas e a supress\u00e3o da express\u00e3o de HTT pode chegar a um 90% em todo o corpo. El time dir\u00e1, pero los profesionales farmac\u00e9uticos tienen mucha experience dese\u00f1ando terapias orales y knowen encontrando maneras de evitar este tipo de problemas, a trav\u00e9s de distintas formulaciones, o de solamente administrando la terapia una vez a la semana, por ejemplo. Al\u00e9m disso, os medicamentos 'tradicionais' s\u00e3o revers\u00edveis e, se houver um problema, sempre poder\u00e1 interromper o tratamento ou reduzir a dose.<\/p>\n\n\n\n
Nestes momentos, sobre estes temas se centra o trabalho que estamos realizando em CHDI para otimizar estes f\u00e1rmacos.<\/p>\n\n\n\n
Como identificar essas drogas????<\/strong><\/p>\n\n\n\n
La vida sempre \u00e9 fascinante, y te trae sorpresas inesperadas.<\/p>\n\n\n\n
PTC come\u00e7ou a trabalhar em encontrar drogas orais ya faz muitos anos, e decidiu inverter na triagem de muitos compuestos para ver se algu\u00e9m bajaba a express\u00e3o de HTT (nosotros tamb\u00e9m invertemos muito tempo neste, mas sin suerte\u2026) PTC tamb\u00e9m havia trabalhado em outro enfermedad gen\u00e9tica fatal, llamada SMA (atrofia muscular espinosa), que esta causada por uma muta\u00e7\u00e3o que elimina a express\u00e3o de um gen (SMN1) que \u00e9 necess\u00e1rio para as neuronas espinais motoras. Com esta doen\u00e7a, muitas crian\u00e7as morrem aos 2-3 anos de idade. Recentemente, est\u00e3o sendo aprovadas as primeiras terapias para esta doen\u00e7a, terapias moleculares (ASOs e agora drogas tradicionais) que regulam a express\u00e3o do gen SMN2 (que inclui a mesma fun\u00e7\u00e3o que o gen mutado, SMN1). Essas drogas agem no n\u00edvel do mensageiro de RNA, regulando um processo molecular chamado 'splicing' do RNA. No caso do SMN2, essas drogas aumentam a express\u00e3o do g\u00eanero SMN2, salvando a vida das crian\u00e7as. Realmente maravilhoso.<\/p>\n\n\n\n
Bueno, dio la casualidad, que el mismo mecanismo que incrementa a express\u00e3o de SMN2, baixa a express\u00e3o de HTT\u2026.. PTC lo encontrado durante a triagem de sus cole\u00e7\u00f5es de compostos qu\u00edmicos, ya que ten\u00edan los compostos que funcionam para SMN2 regular. Novartis lo encontrou olhando os dados que obtuvieron estudando branaplan<\/strong>, a droga que se aprova para SMA \u2013 quando vieron o perfil dos genes que se regulam com branaplan, descobri que HTT tamb\u00e9m estaba regulado, embora no caso de HTT, a express\u00e3o seja eliminada. A Novartis apresentou estes dados recentemente na reuni\u00e3o do Huntington Study Group (HSG).<\/p>\n\n\n\n
Essas drogas funcionam atrav\u00e9s do programa molecular regular de splicing dos mensageiros de RNA, que codificam as prote\u00ednas. O splicing \u00e9 um mecanismo essencial para gerar diversidade no proteoma humano, e a maior parte dos genes nos mam\u00edferos possui uma complexa regula\u00e7\u00e3o de express\u00e3o g\u00eanica devido ao splicing.<\/p>\n\n\n\n
Se voc\u00ea deseja ver um v\u00eddeo gravado sobre como funciona o splicing, veja aqui:<\/p>\n\n\n\n