{"id":7495,"date":"2022-03-01T18:19:41","date_gmt":"2022-03-01T18:19:41","guid":{"rendered":"https:\/\/factor-h.org\/?p=7495"},"modified":"2022-06-26T18:48:25","modified_gmt":"2022-06-26T18:48:25","slug":"session-i-of-chdis-therapeutic-conference-seminars-by-darren-monckton-steve-mccarroll","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/session-i-of-chdis-therapeutic-conference-seminars-by-darren-monckton-steve-mccarroll","title":{"rendered":"Sess\u00e3o I da CHDI terap\u00eautico de confer\u00eancia: organiza\u00e7\u00e3o de Semin\u00e1rios por Darren Monckton & Steve McCarroll"},"content":{"rendered":"

Darren Monckton da Universidade de Glasgow<\/strong> falou sobre o fen\u00f4meno da instabilidade som\u00e1tica (IS) no contexto da progress\u00e3o da doen\u00e7a. Ele descreveu o impacto de polimorfismos raros (presentes em 1.4% de indiv\u00edduos) no trato HTT CAG, onde algumas variantes da sequ\u00eancia CAA podem afetar a idade de in\u00edcio, usando um grande n\u00famero de 3.500 amostras das coortes Enroll-HD. A mensagem \u00e9 que o que parece significativo \u00e9 o n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es CAG cont\u00edguas no DNA, n\u00e3o o n\u00famero de amino\u00e1cidos glutamina no n\u00edvel da prote\u00edna.<\/p>\n\n\n\n

No entanto, trabalhos mais recentes apontaram para outras altera\u00e7\u00f5es raras na regi\u00e3o do exon-1 do HTT que afetam a taxa inicial de progress\u00e3o da doen\u00e7a (a idade de in\u00edcio da doen\u00e7a). A equipa de Darren sequenciou o HTT em indiv\u00edduos com DH da \u00c1frica do Sul, onde a diversidade gen\u00e9tica \u00e9 maior do que nas popula\u00e7\u00f5es europeias. Usando essa informa\u00e7\u00e3o gen\u00f4mica da popula\u00e7\u00e3o, ele identificou polimorfismos de DNA no trecho de poliprolina (que pode variar entre 7-12 res\u00edduos CCG, por exemplo), que mostraram afetar a idade de in\u00edcio e que raramente s\u00e3o encontrados em amostras de DNA de popula\u00e7\u00f5es europeias . Alguns dos polimorfismos (como a perda de um trig\u00eameo de prolina CCA) mostraram afetar a idade de in\u00edcio em cerca de 10 anos. Essa mudan\u00e7a tamb\u00e9m foi mostrada em uma grande popula\u00e7\u00e3o europ\u00e9ia para promover o in\u00edcio da doen\u00e7a. Seu trabalho argumenta que o polimorfismo da poliprolina envolvendo a perda do c\u00f3don CCA, mas n\u00e3o o comprimento das repeti\u00e7\u00f5es CCG, tem o efeito mais significativo na idade de in\u00edcio e que esse efeito envolve um mecanismo independente do SI.<\/p>\n\n\n\n

Darren falou sobre o mecanismo potencial pelo qual a perda do CAA pode levar a essas mudan\u00e7as profundas e especulou que a estrutura do RNA pode ser afetada por essa perda, bem como pelas interrup\u00e7\u00f5es do CAA. Esta \u00e9 uma \u00e1rea que requer mais trabalho.<\/p>\n\n\n\n

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STEVE McCARROLL<\/h2>\n\n\n\n

Steve McCarroll da Universidade de Harvard<\/strong>, falou sobre seu trabalho com sequenciamento de c\u00e9lula \u00fanica de c\u00e9lulas cerebrais humanas em DH, em trabalho financiado pela CHDI Foundation. Esta nova t\u00e9cnica (http:\/\/drop-seq.org<\/a>) permite que seu laborat\u00f3rio isole e monitore altera\u00e7\u00f5es transcricionais em uma infinidade de c\u00e9lulas cerebrais, a maioria das quais nunca foram estudadas em c\u00e9rebros de DH. No momento, ele coletou dados de 41 c\u00e9rebros de controle e 42 c\u00e9rebros de HD (n=5 de indiv\u00edduos em risco, n=4 do est\u00e1gio HD-0, n=11 do est\u00e1gio HD-1, n=8 do HD-2 , n=9 do HD-3 e n=5 do est\u00e1gio HD-4). Steve descreveu a profunda perda de neur\u00f4nios de proje\u00e7\u00e3o espinhosa (SPNs) com pontua\u00e7\u00f5es CAP (por exemplo, conforme a doen\u00e7a progride), conforme mostrado abaixo<\/p>\n\n\n\n

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Com base no seu trabalho, Steve mostra que a progress\u00e3o da DH envolve altera\u00e7\u00f5es em todos os tipos de c\u00e9lulas at\u00e9 agora avaliados, incluindo c\u00e9lulas gliais e endoteliais (vasos sangu\u00edneos). Como interpretar essas mudan\u00e7as \u00e9 um desafio devido \u00e0 perda de c\u00e9lulas encontradas \u00e0 medida que a doen\u00e7a progride. Steve tamb\u00e9m descreve o estudo da express\u00e3o de QTLs (quantitative trait loci) em termos de n\u00edveis de RNA, bem como os modificadores gen\u00e9ticos identificados para a idade de in\u00edcio, como Msh3, Fan1, etc. Por exemplo, o Msh3 eQTL tem um efeito de cerca de 10% para express\u00e3o de RNA Msh3 em neur\u00f4nios e astr\u00f3citos. Steve passou ent\u00e3o a medir os tamanhos de repeti\u00e7\u00e3o CAG em n\u00facleos individuais isolados de c\u00e9rebros com DH, o que permite ao seu laborat\u00f3rio compreender a extens\u00e3o da expans\u00e3o som\u00e1tica no gene HTT em todos os tipos de c\u00e9lulas e est\u00e1gios da doen\u00e7a. A expans\u00e3o som\u00e1tica (incluindo expans\u00f5es de at\u00e9 350 repeti\u00e7\u00f5es CAG) \u00e9 encontrada em SPNs estriatais e tamb\u00e9m em neur\u00f4nios glutamat\u00e9rgicos corticais, mas n\u00e3o em interneur\u00f4nios estriatais. No entanto, os interneur\u00f4nios corticais mostram uma expans\u00e3o significativa. Portanto, parece que o contexto importa mais do que a identidade celular para a expans\u00e3o som\u00e1tica.<\/p>\n\n\n\n

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Darren Monckton from the University of Glasgow spoke about the phenomenon of somatic instability (SI) in the context of disease progression. He described the impact of rare polymorphisms (present in 1.4% of individuals) in HTT CAG tract where some CAA sequence variants can affect the age of onset, using a large 3500 samples from the […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":7496,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[9,29],"tags":[188,198,199],"class_list":["post-7495","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-general-news","category-research","tag-chdi-foundation","tag-darren-monckton","tag-steve-mccarroll"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7495","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7495"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7495\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7496"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7495"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7495"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/factor-h.org\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7495"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}