Um papel cr\u00edtico dos estudos de Beth \u00e9 a modula\u00e7\u00e3o das sinapses pela microglia, tanto durante o desenvolvimento quanto na doen\u00e7a. O mecanismo pelo qual essas c\u00e9lulas modulam o n\u00famero sin\u00e1ptico \u00e9 atrav\u00e9s da via de sinaliza\u00e7\u00e3o chamada de 'cascata cl\u00e1ssica do complemento', incluindo as prote\u00ednas C1q, C3 e C4. A microglia expressa receptores do complemento (C3R) e estes s\u00e3o essenciais para a fun\u00e7\u00e3o microglial. A fosfatidil serina (PS) \u00e9 um lip\u00eddio altamente expresso nas c\u00e9lulas cerebrais e que atua como regulador cr\u00edtico do sistema complemento. Um conjunto de mol\u00e9culas protetoras (sinais \u201cn\u00e3o me coma\u201d), como CD47-Sirpa, s\u00e3o mediadores importantes na poda microglial nas sinapses. Seu modelo inclui a ativa\u00e7\u00e3o aberrante da elimina\u00e7\u00e3o microglial mediada por sinapses precoces em doen\u00e7as neurodegenerativas, como DA, EM e DH, de uma maneira espec\u00edfica da regi\u00e3o e da sinapse.<\/p>\n\n\n\n
O trabalho que seu laborat\u00f3rio fez em HD envolve estudos em modelos de camundongos de HD (BAC-HD e Q175) e na avalia\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de prote\u00ednas do complemento no LCR durante a progress\u00e3o da doen\u00e7a, o que abriu caminho para uma empresa, a Annexon, desenvolver um bloqueador anticorpo monoclonal para a prote\u00edna C1q. Ela tamb\u00e9m trabalhou com amostras de tecido humano para avaliar a deposi\u00e7\u00e3o excessiva de prote\u00ednas do complemento ativadas em sinapses vulner\u00e1veis na DH. Em modelos de camundongos com DH, ela mostrou evid\u00eancias de perda sin\u00e1ptica (prote\u00ednas Homer e vGlut1). Isso foi espelhado por uma deposi\u00e7\u00e3o aprimorada de C1q e C3 em sinapses vulner\u00e1veis no corpo estriado. Descrevemos que as sinapses aferentes corticais (expressando Vglut1), mas n\u00e3o as aferentes tal\u00e2micas (expressando Vglut2) s\u00e3o afetadas. Estas observa\u00e7\u00f5es parecem estar presentes tamb\u00e9m em amostras de tecido humano HD.<\/p>\n\n\n\n
Em camundongos Q175, a microglia demonstrou envolver mais proje\u00e7\u00f5es cortico-estriatais, por meio de estudos onde eles marcaram proje\u00e7\u00f5es corticais espec\u00edficas com GFP e monitoraram a atividade da microglia na fagocitose de ax\u00f4nios corticais aferentes. Com base nesse trabalho, a Annexon desenvolveu um anticorpo bloqueador de C1q, que inibe a ativa\u00e7\u00e3o da cascata do complemento. O anticorpo \u00e9 entregue IV e eles afirmam que este anticorpo atravessa o BBB. Quando camundongos Q175 recebem o anticorpo por 1 m\u00eas, a perda de sinapse \u00e9 reduzida, a ativa\u00e7\u00e3o do complemento \u00e9 reduzida e tamb\u00e9m uma restaura\u00e7\u00e3o parcial da atividade da sinapse SPN. Este trabalho tem sido seguido em cruzamentos gen\u00e9ticos entre o BACHD e um modelo C3 KO \u2013 o que tamb\u00e9m suporta a no\u00e7\u00e3o de que a inibi\u00e7\u00e3o desta via \u00e9 neuroprotetora neste modelo.<\/p>\n\n\n\n Outra estrat\u00e9gia que seu laborat\u00f3rio empregou foi direcionar o receptor para o complemento (C3R) desativando o receptor na microglia, levando tamb\u00e9m \u00e0 prote\u00e7\u00e3o da perda de sinapse no corpo estriado. Eles estenderam esses estudos iniciais para mostrar a melhora de um d\u00e9ficit em uma tarefa de discrimina\u00e7\u00e3o visual quando o C3R \u00e9 geneticamente deletado. Finalmente, Beth descreveu o trabalho em andamento para medir os n\u00edveis de prote\u00ednas do complemento no LCR e no plasma de indiv\u00edduos em HD versus controles, usando a coorte Clarity. Os tamanhos das amostras s\u00e3o pequenos (15-20 por grupo em DH inicial versus 32 amostras de controle), mas mostram um aumento precoce nos n\u00edveis de C3 e C3b (C3 ativado) no in\u00edcio da doen\u00e7a. Os n\u00edveis de C4 ainda n\u00e3o foram medidos e os n\u00edveis de C1q n\u00e3o mudaram.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/factor-h.org\/wp-content\/uploads\/2022\/03\/IMG_2185-1024x867.jpg\")
<\/figure>\n\n\n\nLeslie Thompson<\/h2>\n\n\n\n
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