Noticias sobre el estudio de Ionis/Roche con oligonucleótidos para el tratamiento de Huntington

Recientemente ha habido mucho interés en los estudios realizados por la compañia de California Ionis, en colaboración con la farmacéutica Roche de Suiza, en pacientes de Huntington. Su droga, un compuesto nuevo llamado HTT-Rx, es una molécula de ADN de la clase de fármacos llamados oligonucleótidos antisentidos, debido al hecho de que contienen una secuencia de ADN que puede unirse a una molécula de RNA mensajero que codifica el gen de la huntingtina, la cual causa la enfermedad de Huntington una vez mutado. Estos fármacos se llaman ASOs (antisense oligonucleotides en inglés)

Mucha gente no lo conoce, pero este programa empezó como una colaboración entre la fundación CHDI, en la que trabajo desde hace 10 años, y Ionis, la empresa que generó este fármaco. Mi equipo dirigió los trabajos de investigación conjuntamente con el equipo científico de Ionis desde hace 10 años y el proyecto fue financiado exclusivamente por CHDI. Se puede decir que sin nuestro apoyo, probablemente no estaríamos hablando ahora de estos estudios esperanzadores con pacientes. También es cierto decir que conozco este programa extremadamente bien, puesto que mi equipo fue parte de estas investigaciones iniciales que culminaron hace un par de años en un fármaco que compró la compañia Roche para su comercialización, en caso de que funcione como se espera.

El gen que codifica la proteína Huntingtina tiene dos copias, como todos los genes (uno heredado del padre, y otro de la madre). Una de esas dos copias tiene la mutación que da lugar a la enfermedad. Dado de que la proteína codificada por este gen no se puede modificar con fármacos tradicionales, desde hace años llevamos intentando encontrar tecnologías que intenter eliminar la expresión del gen mutante, para retrasar o prevenir la aparición de síntomas en las personas que heredaron el gene mutante. Hay varias tecnologías que hemos avanzado en colaboración con otras empresas de biotecnología. Una de estas estrategias es la que se desarrolló con Ionis, pero no es la única.

Así es como funcionan esta clase de fármacos

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Hay varios puntos importantes que resaltar.

Primero, este fármaco elimina la expresión, no totalmente, tanto de la proteína mutante como la normal. Esto puede ser problemático debido al hecho de que pensamos (aunque esto se debate mucho en ámbitos científicos) que la proteína normal tiene una función importante en el sistema nervioso central, con lo cual su pérdida de expresión puede dar lugar a complicaciones. Aunque teóricamente esto es posible, los estudios que se realizaron antes de probar la droga en personas no indicaron que, a las dosis adminstradas, el fármaco genere ningún problema. Por eso las agencias regulatorias permitieron el estudio clínico con pacientes. De cualquier forma, los estudios de toxicología realizados en monos y ratones, y de momento, los estudios en personas, solamente tuvieron una duración de unos meses. Por lo tanto hay que estar vigilante y seguir haciendo estudios para ver si algo negativo surge con más tiempo.

Segundo, todas las terapias llamadas ´moleculares´ (terapias génicas o ésta con los ASOs) tienen un problema fundamental - estas drogas, si se administran por vía oral o vía intravenosa, no alcanzan a llegar al sistema nervioso, puesto que no pueden cruzar la barrera que existe entre el cerebro y el sistema circulatorio. Esto conlleva a que estas terapias se tengan que administrar por via 'central'. En el caso de los ASOs, requieren un punción lumbar. Aunque el efecto de estos fármacos es duradero -  2 o 3 meses cada vez que se inyectan - se requiere que los pacientes reciban punciones lumbares con cierta frecuencia, actualemente se está evaluando cada mes o cada 3 meses. Esto es obviamente molesto pero si la terapia funciona, se explorarán otras vias de administración o otros régimenes que quizas requieran menos intervenciones.

Aún administrada por via lumbar, la droga no alcanza a todo el sistema nervioso, y la eficacia de la droga en la eliminación de la proteína se limita, basado en estudios en primates, a la corteza cerebral, la columna vertebral, el cerebelo y otras areas superficiales del cerebro. Esto es debido al flujo del líquido cefaloraquídeo que baña el cerebro y al hecho de que los ASOs son moléculas grandes que no penetran muy bien un tejido tan profundo como es el cerebro humano. De cualquier manera, estudios en modelos de ratones de la enfermedad indican de que hay esperanza de que este tratamiento, aunque no ideal, pueda retrasar síntomas de la enfermedad

Por que todas estas noticias sobre el estudio realizado recientemente?

Mirad por ejemplo estas....

Porque es la primera vez que una terapia dirigida a un gen mutante, causante de una enfermedad neurodegenerativa, se ha estudiado en personas. Este estudio es por lo tanto un estudio de implicaciones históricas para la medicina y en el contexto de las neurociencia.

El primer estudio siempre es un estudio de ´seguridad´, para comprobar si esta droga tiene algún efecto adverso. El estudio, llamado de Fase 1/2, tiene como objetivo fundamental evaluar varias dosis, para asegurarse de que utilizando dosis que se prevee tendrán un efecto terapéutico, están bien toleradas por los pacientes. Esta parte fue un gran éxito, puesto que siendo una clase de droga poco estudiada en personas, nunca se sabe si habrá alguna reacción negativa del cuerpo humano ante tal medicación.

La parte más importante del estudio es el hecho de que se demostró de que la droga baja los niveles de la proteína Huntingtina en el líquido cefaloraquídeo humano: es decir, la droga está funcionando como se esperaba basado en los estudios pre-clínicos, y debe de haber llegado al cerebro ya que la proteína que se detecta en ese líquido tiene su orígen en el sistema nervioso central. Este descubrimiento hizo posible que se decidiera a seguir con estudios a largo plazo, con más pacientes, para ver si la droga es eficaz a la hora de mejorar los síntomas de la enfermedad.

La medición de la proteína también tiene una historia personal. La proteína se encuentra en el líquido cefaloraquídeo a unas concentraciones muy bajas, y se necesitaban métodos muy sofisticados para detectarla. Mi equipo lleva años trabajando en este problema, y desarrollamos métodos que se utilizaron en este estudio clínico. Se puede decir que sin estos datos, igual el programa no hubiera avanzado a la Fase 3 que comenzará pronto.

Estos estudios comenzaránm a nivel mundial el año que viene probablemente. La fundación CHDI, a través de nuestros centros de Enroll-HD, está trabajando activamente con Roche para asegurarse de que el reclutamiento para este estudio tan esencial vaya bien. Se necesitarán 200-300 personas sintomáticas en estadios iniciales de la enfermedad, y se evaluzará el efecto en varios síntomas característicos de la enfermedad.

Qué hay que esperar ahora?

Hay que ver si los siguientes estudios indican de que los ASOs mejoran algún síntoma cardinal de la enfermedad, probablemente síntomas motores, para que se pueda aprobar como medicina. Una vez pase esto, se comenzarán estudios con personas antes de que desarrollen síntomas clínicos. Claramente nuestro objetivo es que una persona que se sabe que tiene la mutación, nunca desarrolle la enfermedad clinicamente. Aunque aún faltan años para lograr esto, estos estudios actuales constituyen un paso esencial en este camino.

No perdáis la esperanza. Hay muchos avances, muchas tecnologías nuevas, que creo nos llevarán un día a celebrar que la enfermedad de Huntington ya no es una sentencia de muerte anunciada, y sin esperanzas de tratamiento.

Un abrazo,

nacho