Terapias moleculares para la Enfermedad de Huntington: últimas noticias

En las últimas semanas ha habido algunas noticias en la prensa sobre la progresión en fases clínicas de varios agentes potencialmente terapéuticos para tratar la enfermedad de Huntington. Estos avances continúan llamando la atención general y de los especialistas médicos, por el sencillo hecho de que este tipo de terapias nunca se han estudiado en el contexto de una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. 

En otras ocasiones he escrito ya sobre estas terapias, pero debido a los recientes avances, me decidí a escribir sobre los acontecimientos recientes, para que las personas interesadas puedan comprender algo más sobre lo que hemos de esperar de estos estudios. Creo que hay todavía entre muchas personas poco conocimiento sobre estas terapias, y sobre los estudios clínicos en vía experimental que se están describiendo en la prensa general y especializada. Con cierta frecuencia, recibo correos preguntándome cosas sobre estos estudios, e incluso solicitudes de ayuda para que personas con síntomas de la enfermedad puedan acceder a estos estudios, algo sobre lo cual puedo hacer poco. Me queda por tanto una cierta responsabilidad, como profesional de este campo, de explicar conceptos y ofrecer información sobre lo que está aconteciendo actualmente.

Lo primero que es importante recalcar es que hay varias terapias en fase experimental, con agentes muy distintos, los cuales tienen como objetivo común disminuir la producción de la proteína Huntingtina, proteína que causa la enfermedad de Huntington. Es importante entender, por el hecho de que los agentes experimentales tienen una composición muy distinta, detalles sobre este tipo de terapias potenciales, que marcan tanto la trayectoria de su desarrollo, como el tipo de estudios que se están planteando, así como su potencial aplicación clínica. Estas diferencias pueden marcar mucho no solo la eficacia clínica, que debo de insistir aún no está demostrada, sino también la accesibilidad de estas terapias a poblaciones vulnerables viviendo en condiciones de pobreza, comunidades que tienen un lugar especial en mi corazón.

Las terapias más avanzadas, y sobre las cuales se ha escrito mucho recientemente, son unas terapias que utilizan ácidos nucleícos (ADN) como agentes terapéuticos. Esta clase de agentes se llaman ASOs en inglés, u oligonucleótidos antisense (o antisentido), puesto que son moléculas de ADN que se unen al ARN mensajero que codifica la proteína Huntingtina. Los genes son expresados como RNAs mensajeros, los cuales se convierten en proteínas, que tienen una cierta función celular. Cuando se genera un híbrido entre una molécula de RNA mensajero y una molécula de ADN, el sistema de vigilancia celular (que en este caso evoluciono contra el ataque de viruses), degrada este tipo de productos de ácidos nucleicos, que no se encuentran normalmente en células animales, a no ser que estas células sufran de una infección de ciertos viruses. Este fenómeno, que se estudió en un contexto de biología básica inicialmente, dio lugar al desarrollo de moléculas terapéuticas que degradan los ARN mensajeros de genes cuya expresión causa una enfermedad, como es en el caso del Huntington.

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En la actualidad, hay dos productos en vía experimental en personas con la enfermedad de Huntington. El primero y más avanzado es un ASO generado por la compañía Ionis, que adquirió la compañía farmacéutica suiza Roche hace unos años. Recientemente, a finales del 2018, se reportaron los resultados iniciales de los estudios de fase 2, en los cuales se demostró que el agente estaba bien tolerado en un estudio de seis meses, y que tenía un efecto farmacológico, ya que disminuyo los niveles de la proteína de Huntingtinaen el líquido cefalorraquídeo de pacientes. Hubo una avalancha de noticas, muchas exageradas, sobre la eficacia del agente en personas con la enfermedad de Huntington. Desgraciadamente, este tipo de noticias en la prensa común pudieron hacer pensar a las familias afectadas por la enfermedad de que se había desarrollado una ´cura´ para la enfermedad, lo cual no es cierto.

El proyecto de Ionis son este agente comenzó en el 2006, un año antes de que yo empezara a trabajar con la Fundación CHDI, quien financió este proyecto durante casi diez años. Mi equipo trabajo durante este tiempo con Ionis, y fuimos nosotros quienes invertimos mucho tiempo en desarrollar el test que permitió medir el efecto farmacológico de la droga en los estudios clínicos de fase 2. Uno de los retos de estos estudios experimentales iniciales, que se realizaron en animales como roedores y primates, era el hecho de que los niveles de la proteína Huntingtina en el líquido cefalorraquídeo son infinitivamente pequeños. Por lo tanto, tuvimos que explorar varias tecnologías hasta encontrar una que pudiese medir esas cantidades tan minúsculas, y que se pudiese hacer con el rigor que se requieren para su aplicación en muestras clínicas. 

El estudio de fase 2 de Ionis-Roche demostró, por primera vez en la historia de la enfermedad, de que la droga bajaba los niveles de Huntingtina de una manera consistente a los estudios realizados en animales, y que indicaba que, al aumentar la dosis del agente terapéutico, la proteína disminuía más. Este hallazgo impulso a la compañía Roche a seguir con los estudios clínicos a la fase 3, o fase ¨pivotal¨, en la que ahora nos encontramos. Si los estudios de fase 3 demuestran que este ASO cambia significativamente algún síntoma de la enfermedad, se podrá comercializar la droga. 

Esto aún no se ha demostrado, con lo cual en el momento actual, no se sabe si este agente tendrá algún valor como tratamiento para la enfermedad. El valor histórico del estudio de fase 2 de Ionis-Roche es importante ya que por primera vez un agente desarrollado para eliminar la expresión del gen mutado en el Huntington demostró un efecto farmacológico. Por favor, caigan en cuenta, que el uso de la palabra ´farmacológico´ en este contexto no significa eficacia clínica, solamente significa que la droga está entrando en el cerebro y activando el mecanismo celular que lleva a la degradación del RNA mensajero, algo que nunca se había conseguido en el contexto de una enfermedad del sistema nervioso.

Lean aquí un articulo publicado en la revista Nature Reviews Drug Discovery sobre las actuales estrategias terapéuticas incluyendo el RG6042, el ASO de Roche.

Aparte del programa de Ionis-Roche hay un segundo programa en vías de desarrollo, actualmente en fase 2, y este es un programa desarrollado por una compañía basada en Boston llamada Wave. Como en el caso de Ionis, el programa de Wave fue comprado por una compañía farmacéutica, en este caso japonesa,  llamada Takeda. La diferencia más esencial entre el ASO de Wave y el de Ionis es que el ASO de Wave solamente degrada el RNA mensajero de la copia del gen mutada. El ASO de Ionis, por el contrario, degrada tanto la copia mutada como la del gen normal, lo cual puede generar complicaciones a largo plazo si el gen de Huntingtina tiene alguna función importante en el sistema nervioso adulto. 

Recientemente, Roche anuncio la progresión de RG6042 a fase 3, la cual tendrá una duración de dos años y se realizara en muchos centros clínicos alrededor del mundo. No todos los centros clínicos han sido anunciados aun, pero si sabemos que habrá tres en Latinoamérica, uno en Chile y dos en Argentina, durante su fase inicial. Aunque desconozco la identidad de los centros, también hay varios en España. Es posible que más adelante, y dependiendo de cómo progresen los estudios, se añadan otros centros clínicos en otros países latinoamericanos. La identidad de todos los centros clínicos donde se realizaran los estudios no se ha hecho pública todavía (por favor vean la carta que Roche publicó recientemente sobre estos estudios aquí).

Es importante resaltar el hecho de que el estudio de fase 2 tuvo solamente una duración de seis meses, y el número de participantes fue limitado, dado el carácter experimental de este tipo de agentes en el sistema nervioso. La administración de los ASOs está limitada a punción lumbar, dado el hecho de que este tipo de moléculas no cruzan la barrera encefálica, por lo cual no se pueden administrar por vía sanguínea. Los ASOs son producidos por un proceso químico sintético, ya que los nucleótidos utilizados (las ´bases´ del ADN) están modificadas químicamente para incrementar su potencia, y su durabilidad. Por lo tanto, no son secuencias de ADN producidas naturalmente por el organismo, sino que han de ser producidos químicamente en el laboratorio.

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De momento, en los estudios de fase 2, se administraron por punción lumbar una vez al mes, aunque ahora se está probando cada dos meses, debido al efecto farmacológico duradero de la droga. De cualquier manera, se ha de ser consciente de que si la droga funciona y mejora los síntomas, personas afectadas tendrán que ir al hospital y recibir una punción lumbar cada 1 o 2 meses, durante el resto de sus vidas.

Este tipo de terapias serian por lo tanto parecidas a la diálisis en caso del fallo renal. Es decir, esta droga no cura la enfermedad, y se requiere que se administre constantemente. Creo que esto es algo mal entendido por muchas personas interesadas y que se ha de recalcar.

También es importante saber que nunca se ha hecho un estudio de larga duración como este de la fase 3 de Roche con un ASO. Simplemente no sabemos si estará bien tolerado después de tantas administraciones de la droga. En los estudios preclínicos, necesarios para que las agencias regulatorias permitan su uso clínico, la tolerabilidad de la droga solamente se estudió por un período de seis meses (lo requerido para entrar a los estudios de fase 2). Por lo tanto, hay que ver si la droga no tiene ningún efecto toxico cuando se administra por más tiempo. Estos efectos tóxicos pueden ser debidos a la acumulación de los ASOs en el sistema nervioso, lo cual no se conoce aún, pero que es posible. O puede ser debido a que, una vez se suprima crónicamente la expresión del a Huntingtina normal, esto cause complicaciones que aún no conocemos bien y que tardan tiempo en hacerse evidentes (aunque a muchos de nosotros que trabajamos en el campo nos preocupa). Por lo tanto, a pesar del entusiasmo comprensible por el avance de estos estudios, se ha de mantener un cierto semblante escéptico sobre ellos. Lo cierto es que en 2 o 3 años se sabrá si este tipo de terapias experimentales funcionan o no en el contexto de la enfermedad. Esto marcará un antes y un después en el desarrollo de terapias para enfermedades genéticas del sistema nervioso.

Ya para terminar quería mencionar otros estudios que comenzaran, probablemente a finales de este año, por una compañía holandesa llamada Uniqure. Recientemente hubo en la prensa el anuncio de que, por primera vez, la agencia reguladora de USA, la FDA, dio luz verde a un programa de terapia génica. Podéis ver el anuncio aquí.

La terapia experimental AMT-130 es una terapia también molecular que induce la degradación del RNA mensajero de la Huntingtina, pero a través de otro mecanismo celular (no es el mismo mecanismo que funciona con los ASOs). La mayor diferencia es que este tipo de agentes (llamados micro RNAs) si se pueden producir por las células de una persona, con lo cual hace que la terapia se pueda administrar solamente una vez. Para ellos, Uniqure utiliza unos viruses que son capaces de infectar células del sistema nervioso. Los viruses son inocuos y no se esperan complicaciones por la administración de estos viruses en la región afectada en la enfermedad, ya que este tipo de viruses ya se han utilizado por más de 10 años en estudios de otras enfermedades como el Parkinson. Los viruses que se utilizan, llamados AAVs, una vez infectan una célula del cerebro, hacen que las células produzcan la terapia experimental durante el resto de la vida de esa persona. Con lo cual, este tipo de terapias conllevan una sola intervención quirúrgica.

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Esta intervención quirúrgica, desafortunadamente, conlleva una operación de neurocirugía, para administrar los viruses directamente a la región afectada por la enfermedad. Por lo tanto, solamente se pueden administrar en centros especializados y poco accesibles a las poblaciones vulnerables que residen aisladas de centros de neurocirugía. Los estudios de fase 2 de Uniqure se realizaran en USA y Europa, y tendrán una duración larga debido al hecho de que son estudios muy novedosos, y por el carácter permanente de la terapia, hay que proceder con mucha caución y en un grupo pequeño de pacientes inicialmente. 

En el caso de que funcione bien, este tipo de terapias pueden dar lugar a una cura funcional - es decir no curan la enfermedad puesto que no cambian el ADN, sino que simplemente eliminan la expresión de la proteína con lo cual se espera que se frene el desarrollo de la enfermedad.

Ambas clases de terapias explicadas aquí son experimentales, y aunque hay muchas expectativas, hemos de ir con cuidado. Son estudios pioneros y que han abierto las puertas a otros agentes en vías de experimentación, que siguen sus pasos, como se indica en esta tabla de abajo:

Pages from Mullard.Nature.2019.Pioneering_antisense_drug_heads_into_pivotal_trials_for_Huntington_disease_2.jpg

Los próximos 3-5 años serán críticos en el campo de la enfermedad, ya que finalmente sabremos si estas terapias que reducen la expresión de la Huntingtina funcionan o no en mejorar los síntomas de la enfermedad, y mejor aún, en retrasar un desarrollo. Esto conllevaría a iniciar estudios en personas con la mutación que aún no han desarrollado síntomas clínicos, con lo cual podríamos ver si realmente obtenemos una ´cura efectiva´ de la enfermedad. 

Aunque aún estamos lejos de esto, hay esperanza. Para poder hacer estos estudios en personas sin síntomas, se ha de demostrar que las drogas no causan ningún daño en personas con síntomas, por eso estos estudios actuales son tan importantes. Todos esperamos que haya algún beneficio clínico. Estudios experimentales en animals que nosotros y otros equipos han realizado indican que si se suprime la expresión del gen mutado en el cerebro, la patología puede mejorar. Aun así, no sabemos qué pasará en pacientes afectados, dado que en personas (y algo que no pasa en modelos animales de la enfermedad) hay mucha pérdida de neuronas antes de que los pacientes desarrollen síntomas clínicos. Cuando una persona va al neurólogo por primera vez, ya hay mas de un 50% de la region afectada que se ha degenerado. Por lo tanto, no sabemos aun si estas terapias conllevarán a una mejoría de la enfermedad. Lo cierto es que cuanto antes se pueda silenciar el gen, mas pérdida neuronal se podría prevenir, y más oportunidades de retrasar el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas.

Lo importante es que estos estudios, que son complejos, largos y caros, se están haciendo. Estamos viviendo un momento de importancia histórica en la medicina, y es un momento que estamos compartiendo enfermos, familiares y profesionales que trabajamos en el campo. Pronto tendremos información concreta, que todos esperamos sea positiva y revolucionaria.

Un abrazo,

nacho