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Noticias sobre o estudio de Ionis/Roche con oligonucleótidos para o tratamento de Huntington

Recentemente há muito interesse nos estudos realizados pela empresa de California Ionis, em colaboração com a farmacêutica Roche de Suiza, em pacientes de Huntington. Sua droga, um novo composto chamado HTT-Rx, é uma molécula de ADN da classe de fármacos chamados oligonucleótidos antisentidos, devido ao fato de que contém uma sequência de ADN que pode unir-se a uma molécula de RNA mensajero que codifica o gene da huntingtina, a causa da doença de Huntington uma vez mutada. Estos fármacos se llaman ASOs (antisense oligonucleotides em inglês)

Mucha gente no lo conoce, mas este programa empezó como una colaboração entre la fundación CHDI, en la que trabajo desde hace 10 años, y Ionis, la empresa que gera este fármaco. Minha equipe dirigiu os trabalhos de investigação em conjunto com a equipe científica de Ionis desde há 10 anos e o projeto foi financiado exclusivamente pela CHDI. Se puede decir que sin nuestro apoyo, provavelmente não estaríamos falando agora de estos estudios esperanzadores con pacientes. También es cierto decir que conozco este programa extremamente bem, puesto que mi equipo fue parte destas investigações iniciais que culminaron hace un par de años en un fármaco que compró la compañia Roche para su comercializado, en caso de que funcione como se espera.

O gene que codifica a proteína Huntingtina tem duas cópias, como todos os genes (um herdado do pai e outro da mãe). Una de esas das copias tem a mutação que da lugar a la enfermedad. Dado que a proteína codificada por este gene não pode modificar-se com fármacos tradicionais, desde há anos levamos a tentar encontrar tecnologias que pretendam eliminar a expressão do gene mutante, para retrasar ou prevenir o aparecimento de sintomas nas pessoas que herdaram o gene mutante. Existem várias tecnologias que temos avançado em colaboração com outras empresas de biotecnologia. Uma dessas estratégias é a que se desenvolve com Ionis, mas não é a única.

Assim é como esta classe de fármacos funciona

antisense-DNA.png

Há vários pontos importantes que ressaltar.

Primeiro, este fármaco elimina a expressão, não totalmente, tanto da proteína mutante quanto da normal. Isso pode ser problemático devido ao fato de que você pensa (embora isso se debata muito em âmbitos científicos) que a proteína normal tem uma função importante no sistema nervoso central, pois sua perda de expressão pode causar complicações. Embora teoricamente isso seja possível, os estudos que se realizam antes de provar a droga em pessoas não indicam que, nas doses administradas, o fármaco não gera nenhum problema. Por isso, as agências reguladoras permitem o estudo clínico com pacientes. De qualquer forma, os estudos de toxicologia realizados em monos e mouses, e de momento, os estudos em personas, duraram apenas um mês. Por isso, há que estar vigilante e seguir fazendo estudos para ver se algo negativo surge com mais tempo.

Segundo, todas as terapias chamadas ´moleculares´ (terapias génicas ou esta con los ASOs) têm um problema fundamental – estas drogas, se administradas por via oral ou intravenosa, não alcançam chegar ao sistema nervoso, puesto que não pode cruzar o barreira que existe entre o cérebro e o sistema circulatório. Isso significa que essas terapias devem ser administradas por meio da 'central'. No caso de ASOs, é necessária uma punção lombar. Embora o efeito desses fármacos seja duradouro – 2 ou 3 meses a cada vez que se injeta – requer que os pacientes recebam punções lombares com certa frequência, atualmente se está avaliando a cada mês ou a cada 3 meses. Isso é obviamente molesto, mas se a terapia funcionar, se explorará outras vias de administração ou outros regimes que quizas exigirão menos intervenções.

Aún tratado por via lombar, a droga não atinge todo o sistema nervoso, y a eficácia da droga na eliminação da proteína se limita, basado em estudos em primatas, a la corteza cerebral, la coluna vertebral, el cerebelo y otras áreas superficiais do cérebro. Isso se deve ao fluxo do líquido cefaloraquídeo que banha o cérebro e ao eco de que os ASOs são transmitidos grandes que não penetram muito bem em um tecido tão profundo quanto o cérebro humano. De qualquer maneira, estudos em modelos de ratos de la enfermedad indicam que há esperança de que este tratamento, embora não seja ideal, pode retrasar sintomas de la enfermedad

Por que todas estas notícias sobre o estúdio realizado recentemente?

Mirad por exemplo estas….

Porque é a primeira vez que uma terapia dirigida a um gen mutante, causador de uma doença neurodegenerativa, foi estudada em pessoas. Este é um estudo de implicações históricas para a medicina e no contexto da neurociência.

O primeiro estúdio sempre é um estúdio de 'segurança', para verificar se esta droga tem algum efeito adverso. El estudio, chamado de Fase 1/2, tem como objetivo fundamental avaliar varias dosagens, para assegurar-se de que utilizando dosis que se prevee ter um efeito terapêutico, están bien tolerado por los pacientes. Esta parte foi um grande sucesso, puesto que siendo uma classe de droga pouco estudada em pessoas, nunca se sabe se haverá alguma reação negativa do corpo humano antes da medicação.

A parte mais importante do estudo é o fato de que se demonstrou que a droga baixa os níveis da proteína Huntingtina no líquido cefaloraquídeo humano: é decir, a droga está funcionando como se espera baseada nos estudos pré-clínicos, e deve de ter sido levado ao cérebro, pois a proteína detectada nesse líquido tem origem no sistema nervoso central. Esta descoberta é possível que se decida a seguir com estudos a largo prazo, com mais pacientes, para ver se a droga é eficaz na hora de melhorar os sintomas da doença.

A medicação da proteína também tem uma história pessoal. A proteína se encontra no líquido cefaloraquídeo em umas concentrações muito baixas, e são necessários métodos muito sofisticados para detectá-la. Meu equipamento levou anos trabalhando neste problema, e desenvolvemos métodos que podem ser usados neste estúdio clínico. Se puede decir que sin estos datos, igual el programa no hubiera avanzado a la Fase 3 que comenzará pronto.

Estes estúdios começarão a alcançar o nível mundial no ano que provavelmente virão. A fundação CHDI, através de nossos centros de Enroll-HD, está trabalhando ativamente com a Roche para garantir que o reclutamiento para este estudio tão essencial váya bien. Serão necessárias 200-300 pessoas sintomáticas nos estágios iniciais da doença, e o efeito será avaliado em vários sintomas característicos da doença.

Qué hay que esperar agora?

Há que ver se os próximos estudos indicam que os ASOs melhorarão algum sintoma cardinal da doença, provavelmente sintomas motores, para que se possa provar como medicamento. Depois disso, você começará a estudar com pessoas antes de desenvolver sintomas clínicos. Claramente nosso objetivo é que uma pessoa que sabe que tem a mutação, nunca descontrole a doença clinicamente. Embora ainda faltem anos para lograr isso, esses estudos atuais constituem um passo essencial neste caminho.

Não perca a esperança. Há muitos avanços, muitas tecnologias novas, que criaram nos levarão um dia para comemorar que a doença de Huntington já não é uma sentença de morte anunciada, e sem esperanças de tratamento.

Um abraço,

nacho

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