Terapias moleculares para a Enfermedad de Huntington: últimas notícias

Nas últimas semanas, houve algumas notícias na prensa sobre a progressão em fases clínicas de vários agentes potencialmente terapêuticos para tratar a doença de Huntington. Isso continua chamando a atenção geral e dos médicos especialistas, pelo sencillo hecho de que esse tipo de terapia nunca foi estudado no contexto de uma doença degenerativa do sistema nervoso. 

Em outras ocasiões, ele escreveu sobre essas terapias, mas devido aos avanços recentes, decidi escrever sobre os conhecimentos recentes, para que as pessoas interessadas pudessem entender algo mais sobre o que devemos esperar desses estudos. Creo que hay hoje entre muchas personas poco conocimiento sobre estas terapias, y sobre los estudios clinicos en via experimental que se están descrevendo en la prensa geral y especializada. Com certa frequência, recebo correos questionando-me sobre esses estudos, e até solicitações de ajuda para que pessoas com sintomas da doença possam acessar esses estudos, algo sobre o que pode fazer pouco. Eu sou, portanto, uma responsabilidade, como profissional deste campo, de explicar conceitos e fornecer informações sobre o que está acontecendo no momento.

O primeiro que é importante recalcar é que há várias terapias em fase experimental, com agentes muitos distintos, los cuales tienen como objetivo comum diminuir a produção da proteína Huntingtina, proteína que causa a doença de Huntington. É importante entender, pelo fato de que os agentes experimentais têm uma composição muy distinta, detalhes sobre este tipo de terapias potenciais, que marcam tanto a trajetória de seu desenvolvimento, como o tipo de estudos que se está plantando, assim como sua potencial aplicação clínica. Estas diferenças podem marcar muito no solo a eficácia clínica, que deve insistir aún não está demonstrada, mas também a acessibilidade dessas terapias a populações vulneráveis vivendo em condições de pobreza, comunidades que têm um lugar especial em meu coração.As terapias mais avançadas, y sobre las cuales se tem escrito muito recentemente, são umas terapias que utilizam a concessão de nucleícos (ADN) como agentes terapéuticos. Esta classe de agentes se chama ASOs em inglês, u oligonucleótidos antisense (ou antisentido), puesto que son enfileiramento de ADN que se unen al ARN mensajero que codifica a proteína Huntingtina. Os genes são expressos como RNAs mensageiros, os quais se convertem em proteínas, que possuem uma certa função celular. Quando se gera um híbrido entre uma molécula de RNA mensajero e uma molécula de ADN, o sistema de vigilância celular (que neste caso evolui contra o ataque de vírus), degrada este tipo de produtos de injeção nucleicos, que não se encontram normalmente em células animais, a não ser que estas células sufran de uma infecção de certos vírus. Este fenômeno, que se estudou em um contexto de biologia básica inicialmente, deu lugar ao desenvolvimento de envio terapêutico que degradan los ARN mensajeros de genes cuya expressão causa uma doença, como é no caso de Huntington.

pt la actualidad, hay dos productos en via experimental en personas con la enfermedad de Huntington. O primeiro e mais avançado é um ASO gerado pela empresa Ionis, que adquiriu a empresa farmacêutica suiza Roche há alguns anos. Recentemente, no final de 2018, se relatou os resultados iniciais dos estudos da fase 2, em que se demonstrou que o agente estava bem tolerado em um estudo de seis meses, e que teve um efeito farmacológico, já que diminuiu os níveis de a proteína de Huntingtinano líquido cefalorraquídeo de pacientes. Hubo uma avalancha de notícias, muito exageradas, sobre a eficácia do agente em pessoas com a doença de Huntington. Desgraciadamente, este tipo de notícias na prensa comum pode fazer pensar nas famílias afetadas pela doença de que se havia desenvolvido uma 'cura' para a doença, lo cual não é cierto. O projeto de Ionis, filho deste agente, começou em 2006, um ano antes de você começar a trabalhar com a Fundação CHDI, que financiou este projeto durante alguns anos. Meu time trabalhou durante este tempo com Ionis, e fui nosotros quienes invertidos muito tempo em desenvolver o teste que permitiu medir o efeito farmacológico da droga nos estudos clínicos de fase 2. Um dos retos de estudos experimentais iniciais, que se realizam em animais como roedores e primatas, era o eco de que os níveis de proteína Huntingtina en el líquido cefalorraquídeo son infinitivamente pequeños. Por isso, todos nós que exploramos várias tecnologias hasta encontrar um que possamos meditar essas cantidades tão inesperadas, y que possamos fazer com o rigor que se exige para sua aplicação em apresentações clínicas. O estúdio de fase 2 de Ionis-Roche demonstrou, pela primeira vez na história da doença, de que a droga bajaba os níveis de Huntingtina de uma maneira consistente a los estudios realizados em animais, y que indicava que, ao aumentar a dose do agente terapêutico, a proteína diminuía mais. Este hallazgo impulsionou a companhia Roche a seguir com os estudos clínicos a la fase 3, ou fase ¨pivotal¨, em que agora nos encontramos. Si los estudios de fase 3 demuestran que este ASO muda significativamente algún sintoma de la enfermedad, se podrá comercializar la droga.                                          Esto aún no se ha demonstrado, no momento atual, não se sabe se este agente terá algum valor como tratamento para a doença. O valor histórico do estudo de fase 2 de Ionis-Roche é importante porque, pela primeira vez, um agente desenvolvido para eliminar a expressão do gen mutado no Huntington demonstrou um efeito farmacológico. Por favor, caigan en cuenta, que o uso da palavra ´farmacológico´ neste contexto não significa eficácia clínica, só significa que a droga está entrando no cérebro e ativando o mecanismo celular que leva a degradação do RNA mensajero, algo que nunca teve sucesso no contexto de uma doença do sistema nervoso. Magro aqui um artigo publicado na revista Nature Reviews Drug Discovery sobre as estratégias terapêuticas atuais, incluindo o RG6042, o ASO de Roche.Além do programa de Ionis-Roche, há um segundo programa em vias de desenvolvimento, atualmente na fase 2, e este é um programa desenvolvido por uma empresa baseada no Boston llamada Wave. Como no caso de Ionis, o programa de Wave foi comprado por uma empresa farmacêutica, neste caso japonesa, chamada Takeda. A diferença mais essencial entre o ASO de Wave e o de Ionis é que o ASO de Wave só degrada o RNA mensajero da cópia do gen mutado. El ASO de Ionis, por el contrario, degrada tanto la copia mutada como la gen normal, lo cual puede gerar complicaciones a largo plazo si el gen de Huntingtina tem alguma função importante no sistema nervoso adulto. Recentemente, Roche anunciou a progressão de RG6042 para a fase 3, que terá uma duração de dois anos e será realizada em muitos centros clínicos em todo o mundo. No todos os centros clínicos foram anunciados, mas sabemos que haverá três na América Latina, um no Chile e dois na Argentina, durante sua fase inicial. Embora desconheça a identidade dos centros, também há vários na Espanha. É possível que mais atrasado, e dependendo de como progridem os estudos, se añadan outros centros clínicos em outros países latino-americanos. A identidade de todos os centros clínicos onde se realizam os estudos não é pública hoje (por favor, veja a carta que a Roche publicou recentemente sobre esses estudos aqui).É importante ressaltar o fato de que o estúdio de fase 2 teve apenas uma duração de seis meses, e o número de participantes foi limitado, dado o caráter experimental deste tipo de agentes no sistema nervoso. A administração dos ASOs está limitada a punção lombar, dado o fato de que este tipo de encaminhamento não cruza a barreira encefálica, pelo que não se pode administrar por via sanguínea. Os ASOs são produzidos por um processo químico sintético, já que os nucleotídeos utilizados (as 'bases' do ADN) são modificados quimicamente para aumentar sua potência e durabilidade. Portanto, não há sequências de ADN produzidas naturalmente pelo organismo, mas sim de ser produzidas químicamente no laboratório.De momento, nos estudos da fase 2, se administrando por punção lombar uma vez ao mesmo, embora agora se esteja experimentando a cada dois meses, devido ao efeito farmacológico duradouro da droga. De qualquer maneira, se houver de ser consciente de que se a droga funciona e melhora os sintomas, as pessoas afetadas tendem a ir para o hospital e recebem uma punção lombar a cada 1 ou 2 meses, durante o resto de suas vidas. Este tipo de terapias seria por lo tanto próximo à diálise em caso de insuficiência renal. Es decir, esta droga não cura a doença, e requer que seja administrada constantemente. Acredito que isso é algo mal compreendido por muitas pessoas interessadas e que se há de recalcar.                   Também é importante saber que nunca houve um estúdio de longa duração como este da fase 3 da Roche com um ASO. Simplesmente não sabemos se será bem tolerado após tantas administrações da droga. Nos estudos pré-clínicos, necessários para que as agências reguladoras permitam seu uso clínico, a tolerabilidade da droga foi estudada isoladamente por um período de seis meses (obrigatório para entrar nos estudos de fase 2). Por isso, há que ver se a droga não tem nenhum efeito tóxico quando é administrada por mais tempo. Esses efeitos tóxicos podem ser devidos à acumulação de ASOs no sistema nervoso, o que não se sabe, mas é possível. O pode ser devido a que, uma vez, surpreendeu continuamente a expressão de um Huntingtina normal, isso causa complicações que ainda não sabemos bem e que tardamos a fazer evidências (embora a muitos de nós que trabajamos no campo nos preocupamos). Portanto, apesar do entusiasmo compreensível pelo avanço desses estudos, há de manter um certo semblante cético sobre eles. Lo cierto é que em 2 ou 3 anos se sabrá se este tipo de terapias experimentais funcionan o não no contexto da enfermedad. Isso marcará um antes e um depois do desenvolvimento de terapias para doenças genéticas do sistema nervoso. Para terminar, gostaria de mencionar outros estudos que começaram, provavelmente no final deste ano, por uma empresa holandesa chamada Uniqure. Recentemente hubo en la prensa el anuncio de que, pela primeira vez, la agencia reguladora de USA, la FDA, dio luz verde a un programa de terapia génica. Você pode ver o anúncio aqui. A terapia experimental AMT-130 é uma terapia também molecular que induz a degradação do RNA mensajero da Huntingtina, mas através de outro mecanismo celular (não é o mesmo mecanismo que funciona com os ASOs). A maior diferença é que este tipo de agentes (micro RNAs chamados) pode ser produzido pelas células de uma pessoa, porque o tratamento pode ser administrado apenas uma vez. Para eles, o Uniqure utiliza um dos vírus que são capazes de infectar células do sistema nervoso. Os vírus são inócuos e não se espera complicações pela administração destes vírus na região afetada pela doença, já que este tipo de vírus tem sido usado por mais de 10 anos em estudos de outras doenças como o Parkinson. Os vírus que se utilizam, chamados AAVs, uma vez infectam uma célula do cérebro, fazendo com que as células produzam a terapia experimental durante o resto da vida dessa pessoa. Con lo cual, este tipo de terapias conllevan una sola intervención quirúrgicaa.    No caso de funcionar bem, este tipo de terapia pode dar lugar a uma cura funcional – é dizer não curar a doença que não muda o ADN, mas simplesmente eliminar a expressão da proteína com o quanto se espera que se frene el desarrollo de la enfermedad.                                                 Ambas as aulas de terapias explicadas aqui são experimentais, y aunque hay muchas expectativas, hemos de ir com cuidado. São estúdios pioneiros e que abriram portas a outros agentes em vias de experimentação, que seguem seus passos, como se indica nesta tabela abaixo

Os próximos 3-5 anos serão críticos no campo da doença, ya que finalmente saberemos se são terapias que reduzem a expressão da Huntingtina funcionam ou não melhoram os sintomas da doença, e melhor ainda, ao retornar um desenvolvimento. Isso sugere iniciar estudos em pessoas com a mutação que ainda não desenvolveu sintomas clínicos, com o qual poderíamos ver se realmente obteríamos uma 'cura efetiva' da doença. Ainda que estejamos lejos disso, hay esperanza. Para poder fazer esses estudos em pessoas sem sintomas, é preciso demonstrar que as drogas não causam nenhum dano em pessoas com sintomas, por isso esses estudos atuais são tão importantes. Todos esperamos que haja algum benefício clínico. Estudos experimentais em animais que nós e outros equipamentos já realizamos indicam que se você surpreender a expressão do gen mutante no cérebro, a patologia pode melhorar. Assim, não sabemos o que passará em pacientes afetados, dado que em personas (e algo que não passa em modelos animais da doença) haverá muita perda de neuronas antes de os pacientes desenvolverem sintomas clínicos. Quando uma pessoa vai ao neurólogo pela primeira vez, ya hay mas de um 50% da região afetada que se degenerou. Portanto, não sabemos se estas terapias serão abordadas para melhorar a doença. O certo é que antes de poder silenciar a geração, mas a perda neuronal poderia ser prevenida, e mais oportunidades de retroceder o desenvolvimento da doença ou dos seus sintomas.

O importante é que esses estúdios, que são complexos, largos e caros, estão fazendo. Estamos vivendo um momento de importância histórica na medicina, e é um momento em que estamos compartilhando doenças, familiares e profissionais que trabalhamos no campo. Pronto teremos información concreta, que todos esperamos mar positiva y revolucionaria.

Um abraço,

nacho