O presidente da Factor-H expôs sua primeira reação e fez uma primeira análise após a notícia da suspensão dos estúdios de Fase III da Roche com Tominerse, e expôs um resumo dos programas que seguem ativos.
Estimados amigos e amigas, esta semana foi uma das semanas mais difíceis para toda a comunidade de Huntington. O anúncio da suspensão dos estúdios de Fase III de Roche com tominersen caiu como uma bomba nuclear e as repercussões desta notícia terão efeitos importantes para todos. Como explícito esta semana, ainda não temos nenhuma informação de Roche sobre los que passamos exatamente, y Eu siquiera os neurologistas que lideram o estudio clínico, como Sarah Tabrizi ou Ed Wild, não têm nenhuma informação adicional. Não resta mais que esperar a que se comece a comunicar as razões pelas quais se interrompe o estúdio. Os médicos profissionais estão agora assumindo a difícil responsabilidade de falar com todas as famílias que participam dos estudos para comunicar o que passou. O mais difícil de tudo é tentar que a esperança que havia sido gerada na comunidade internacional não se quebrasse completamente.
Uma comunicação difícil
Um dos problemas mas difíceis de solucionar nestes temas de investigação clínica é a forma de comunicar às famílias a realidade dos ensaios experimentais. Há um desejo sincero, profundo e compreensível de que uma terapia experimental funciona, mas há que olhar com muito cuidado para não gerar expectativas exageradas. Al fin y al cabo, los estudios clínicos son 'experimentos' – no sabemos si una terapia u otra van a funcionar, y si algo nos comunica la historia de la medicina, simespecificamente, na neurociência, é que a maioria das terapias experimentais não funciona. Simplesmente, este tipo de doença é muito difícil de tratar, o cérebro está muito bem protegido com barreiras que impedem que as drogas levem a todas as partes que devemos tratar (pelo menos no contexto da doença de Huntington), e o cierto es que nos faltam muchos conocimientos sobre la enfermedad.
“esta semana foi uma das últimas semanas mais difíceis para toda a comunidade de Huntington”
A terapia experimental dos ASOs era a mais avançada que tínhamos. Eu comecei a trabalhar com Ionis em 2007, e realizamos muitos estudos juntos. Esta modalidade terapêutica é muito nova e está aprendendo muito sobre como fazer os ASOs serem eficazes. Desde sempre explícito que había muchas dudas sobre esta modalidade. Requer uma administração invasiva, devido ao fato de que os ASOs são chamados 'grandes' e não podem cruzar a barreira que protege o cérebro do sistema circulatório. Drogas tradicionais são administradas por via oral ou injetável, ya través de la sangre llegan a todas las células del corpo. Infelizmente, hasta hace muy poco tiempo, não tínhamos este tipo de terapias que poderíamos administrar por vias tradicionais. Por isso, até agora, os únicos ensaios clínicos com terapias que eliminam a proteína Huntigntina requerem procedimentos cirúrgicos.
Estúdios que seguem em marcha
Nesta tabela resumem-se os estudos em vias clínicas – o ponto de entrar nos estudos clínicos – que tenen como objetivo silenciar o gen. Como se pode ver, o programa de ASOs de Ionis/Roche era o mais avançado. Mas não o único. Por detrás siguen los ASOs de la compañía Wave, de la misma modalidad pero que unicamente silencian el gen mutado, y no la copia normal. Sabrán los resultados iniciais em unos meses. Embora este programa possa sofrer das mesmas limitações de Roche, o fato de não afetar a proteína normal pode trazer resultados diferentes. Embora não saibamos se o programa da Roche está suspenso por efeitos secundários ou por alguma outra razão, a maior probabilidade de sucesso é a esperança quando apenas se silencia o gen mutante, e não o normal.
Tanto o programa de Wave, como o de Roche, têm riscos importantes de não funcionar. Isso no es nuevo, a mi sempre me preocupo el hecho de que, debido a que se administran por punción lombar, la droga no llegaría bem a los núcleos neuronais mais afetados por la enfermedad, los gânglios basais. Não sabemos se a razão pela qual a terapia de Roche não tem funcionado tem que ver com o hecho de que, en personas, ao contrário do que se observou em estudos experimentais com animais, não chega a cantidad suficiente às regiões cerebrais que são mais importantes para deter o avanço da doença.
Una posibilidad a tener en cuenta
Outra complicação pode ter sido causada pelos ASOs, que se administrados continuamente (a cada várias semanas), podem causar toxicidade por seu acúmulo progressivo em células nervosas. Esa es una posibilidad que deberemos de entender quando se reporten los contecimientos que conllevaron a su suspenção.
Si miráis bien en la tabla, las seguintes terapias que van por detrás de los ASOs, son terapias génicas. Estas são administradas por cirurgia diretamente no corpo estriado dos pacientes, e a droga por eles é levada diretamente para a parte mais afetada na enfermaria. Nesse procedimento, que se realiza uma única vez, um dos vírus que expressam a terapia gênica infecta as células nervosas, garantindo que a terapia estará fazendo seu trabalho pelo resto da vida das pessoas que recebem o tratamento. Estos estudios, debido a la modalidade y al hecho de que tienen una distribución muy distinta de los ASOs, nos dan otra razón para ser optimistas. Não podemos presumir nada sobre se estas terapias genéticas funcionarão ou não se deve aos resultados da Roche. Não há terapias comparáveis desde o ponto de vista dos territórios cerebrais que afetam. Simplesmente há o que seguir esperando, até que se publiquem os primeiros resultados destes estudos, provavelmente em meados de 2022.
Detrás do programa cie Uniqure, o mas avançado, de outros programas que entrarão em via clínicas no 2022 também, como o programa de terapia génica de Takeda, a única terapia génica selectiva para o gen mutado. Sobre este último programa, posso falar durante dias, pues mi equipo trabajó diretamente en su desarrollo desde el comienzo, con la compañía Sangamo. O que os podemos dizer, e isso é importante, que todos os estudos que temos feito em animais modelos da doença, que esta terapia não apenas para a progressão, mas que os sintomas sejam eliminados. Os celulares nervosos que recebem a terapia voltarão a funcionar normalmente. Isso é algo muito importante de se lembrar: há evidências científicas de que algumas dessas terapias que silenciam a Huntingtina mutada, tendem a ter efeitos positivos. Não me cabe duda. Ao analisar evidências clínicas de eso, é mas difícil de predecir. A doença afecta muitas áreas do cérebro, e devido à limitação da distribuição das terapias génicas e los ASOs, quizás em todas as regiões afectadas serão tratadas. O problema agora é de tecnologia: simplesmente não há maneira atual de fazer terapias com agências para todo o cérebro. Estamos fazendo o que podemos até que a melhor tecnologia ou salgan novos métodos que não existem nestes momentos.
Seguir unidos
Finalmente. hay 3 programas com drogas tradicionais que van por detrás pero avançando rapidamente. Estas drogas, que eliminam a expressão das duas cópias do gen, o fazem em todo o corpo e em todas as células do cérebro. Se a falta de eficácia dos ASOs for necessária, eles não serão usados. Há que manter estas diferenças em perspectiva: o campo tem avançado muito, temos um arsenal de terapias experimentais em vias avançadas, e aprenderemos muito do que funciona e do que não funciona. Dentro do que é a neurociência, estamos em um momento crítico e importante. Embora agora tenhamos uma sensação de desespero e de falta de esperança, devemos lembrar que fazemos dez anos, quando empecé, nenhuma dessas terapias existem. O processo científico é lento, mas seguro. Não abandoneis al futuro. Hemos de seguir unidos, e trabalhar juntos. Esta bomba que nos cayó nos tiene que serve para reconstruir, para refletir, e para seguir avançando aun con más afán. Nuestros pacientes, vuestros familiares, necesitan hoy hojevía más de nuestra determinación y trabajo.
Concluyo with unas fotos de nuestros friends más pequeños, a riesgo de la enfermedad. Por eles, por uma nova geração com mais possibilidades e ajuda, nós vamos lutar.
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