Evolução, Huntingtina e Câncer?

Um manuscrito recente de um grupo sueco (Ji et al., The Lancet, 2012) revelou que a incidência de câncer entre indivíduos portadores de genes mutantes de poliglutamina expandida (e particularmente expansões de Huntingtin) é significativamente menor do que na população em geral, mesmo após o ajuste por idade. Este estudo é uma continuação do trabalho anterior feito por este grupo e outros, conduzido para investigar se mutações em genes contendo regiões de poliglutamina expandidas conferem uma vantagem biológica. Quanto a outras condições genéticas fatais, as pessoas sempre se perguntam por que a prevalência de doenças que matam pessoas permanece constante na população. Pode-se supor que, se essas mutações (com penetrância alta ou completa e de natureza genética dominante) matassem aqueles que as carregam, a seleção natural operaria lentamente para eliminar essas mutações prejudiciais e a incidência deveria diminuir com o tempo. Este claramente não é o caso da DH – a prevalência é estável e não há sinais de que os alelos expandidos estejam sob 'seleção negativa'. Então, por que isso?

A seleção negativa refere-se ao processo de seleção natural pelo qual as alterações no genoma que são deletérias, ou que diminuem a 'aptidão' (a capacidade das mutações serem transmitidas para a próxima geração), serão eliminadas (ou diminuídas) com o passar do tempo . Alguns argumentos foram feitos inicialmente para explicar a falta de seleção negativa em HD por causa do início tardio da doença. Afinal, a maioria das pessoas que começam a ter sintomas de DH os desenvolvem depois de terem filhos. Se for esse o caso, então o fato de possuir a mutação não deveria afetar o número de descendentes e, portanto, a seleção negativa não operaria para eliminar essas mutações da população. Em grande parte, é correto que a maioria dos portadores de DH tenham filhos antes do início da doença, porém outros fatores podem afetar o número de crianças em famílias com risco de DH. Por exemplo, é sabido que a sociedade rejeita pessoas com doenças genéticas em sua família. Casar-se com famílias conhecidas ou suspeitas de sofrer de um distúrbio genético não é bem-vindo. A partir desta perspectiva psicológica e social, a aptidão pode ser afetada apenas pelo fato de que as pessoas podem não querer se casar e ter filhos com pessoas suspeitas de ter DH ou serem potenciais portadores do gene. Isso é bem conhecido em muitas culturas, mas talvez as populações isoladas de DH na América do Sul (bairros de Maracaibo na Venezuela, talvez o exemplo mais pungente) ilustrem muito bem esse ponto. No entanto, mesmo nessas populações, não há evidência de seleção negativa, tanto quanto eu saiba (embora estudos epidemiológicos genéticos rigorosos não tenham sido conduzidos).

Pelo contrário, pequenos estudos revelaram que o número de descendentes de pessoas portadoras da mutação da DH aumenta! Isto era verdade ao medir o número de filhos de pessoas portadoras da mutação da DH em comparação com a população em geral, mas ainda mais informativo, o facto de os portadores da mutação terem mais filhos do que os seus irmãos que não tinham a mutação! (ver Carter e Nguyen, BMC Medical Genetics 2011). Esse achado, se reproduzido em estudos populacionais maiores, sugere que talvez a mutação Htt confira uma vantagem evolutiva aos portadores dela (e contribua para a manutenção da mutação na população, apesar de sua natureza fatal). Esses relatórios destacam um aspecto frequentemente negligenciado da contribuição genética dessas mutações, a vantagem seletiva para aqueles que as carregam. Este fenômeno é chamado de 'pleiotropia antagônica'. Pleiotropia é um termo usado para definir o fato de que a maioria das proteínas carrega uma miríade de funções no organismo – a mutação na DH leva à DH e à morte dos indivíduos, mas também pode conferir outros efeitos funcionais distintos da DH, que podem ser benéfica para aqueles portadores da proteína mutante. Embora a função Htt ainda não esteja clara, sabemos que ela desempenha vários papéis: é crítica para o desenvolvimento embrionário; ela modula a transcrição, a produção de energia e outras funções ainda mal definidas em termos moleculares. 'Pleiotropia antagônica' refere-se ao fato de que duas funções da mesma proteína podem 'ser antagônicas' entre si em termos de seleção natural. Isso é melhor ilustrado pelas mutações da anemia falciforme (que podem causar a morte) e pela resistência à malária. A mutação leva à doença, mas é mantida (ou selecionada) porque em áreas onde a malária é endêmica, as mutações tornam as pessoas mais resistentes à infecção pelo patógeno causador da malária. Embora a história não seja tão clara em HD, o princípio pode ser aplicado. Algo na expansão pode conferir um efeito positivo aos portadores da mutação, razão pela qual ela pode ser mantida na população. Uma vez que a maioria das pessoas, embora a história não vivesse muito (o tempo de vida na maior parte do nosso tempo como espécie era inferior a 40 anos de idade), talvez morrer de DH não fosse uma forte pressão negativa, uma vez que as pessoas não viviam tanto tempo!

A beleza dos dados epidemiológicos é que eles fornecem informações imparciais: as descobertas sobre a menor incidência de câncer e o aumento do número de descendentes entre os portadores de DH são de natureza descritiva; destaca que isso acontece, mas não nos diz como ou por que. Mas são pistas importantes sobre quais mecanismos as expansões de Htt e poliglutamina podem estar modulando. Agora, essas observações abrem amplamente as portas para que a comunidade de pesquisa tente investigar como isso está ocorrendo. Um mecanismo chave conhecido por modular a suscetibilidade ao câncer é uma proteína chamada p53, um 'porteiro' chave da progressão do câncer. As mutações do p53 são responsáveis por uma grande porcentagem de cânceres na população em geral, e a biologia do p53 tem sido associada à DH há algum tempo. p53 é uma proteína crítica no controle do ciclo celular e na resposta ao dano do DNA (talvez o mais importante mecanismo conhecido relacionado ao câncer). A ligação Htt-p53 pode ser a explicação para a redução da incidência de câncer na DH, mas como isso realmente acontece é desconhecido neste momento. Com o projeto de sequenciamento do genoma, a compreensão da ligação entre as vias do câncer e a DH é viável e deve ser expandida para o domínio da análise molecular. Com a capacidade de obter células derivadas de pacientes humanos (e células-tronco), os pesquisadores agora podem começar a entender se realmente existe uma forte conexão entre as expansões de HD e a sinalização de p53, e o que exatamente é essa interação. Isso é importante, pois podemos, por meio desses estudos, identificar vias moleculares específicas nas quais as mutações Htt podem funcionar. Sem dúvida, trabalhos futuros responderão à questão se p53 ou outras vias de câncer são relevantes para a função do Htt mutante.

Outro ponto interessante é o fato de a DH ser causada exclusivamente por mutações no trato da poliglutamina. No entanto, a expansão 'normal' dos tratos de poliglutamina é um desenvolvimento novo durante a evolução (ver, por exemplo, o grande e abrangente trabalho do grupo de Elena Cattaneo nesta área). Ou seja, o trato polyQ não aparece até o final da evolução, e a expansão é maior em mamíferos do que em outras espécies. Portanto, o trato polyQ não é necessário para as funções mais antigas e evolutivamente conservadas de Htt! Por exemplo, em insetos e outros organismos, não há região Htt polyQ; em roedores, o 'trato' é bastante pequeno (7-10 glutaminas). É apenas em grandes mamíferos e particularmente em primatas que o trecho polyQ é grande dentro da 'faixa normal' (por exemplo, na população humana, o comprimento médio é de 15-25 glutaminas). Isso levanta a questão de por que a expansão é promovida tão tarde na evolução molecular do gene Htt e por que principalmente em grandes mamíferos. Claramente, a expansão está conferindo alguma vantagem a animais com cérebros grandes, e é provável que essa função seja o que está por trás da expansão tanto na faixa 'normal' quanto provavelmente na faixa 'patogênica'. Mais uma vez, a evolução molecular está nos enviando uma mensagem clara aqui: Htt polyQexpansions foram selecionados porque fazem algo vantajoso para o organismo – a questão é o quê e como podemos usar essa informação em nosso benefício! Aumentar o trato polyQ parece uma boa ideia a julgar pelos dados genéticos, mas ir um pouco longe demais não é tão bom... parece um tema comum na biologia e psicologia humanas!

Tenha um bom fim de semana!

nacho