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Pesquisa em genética humana lança novas esperanças na modulação da progressão da DH

Pesquisa em genética humana lança novas esperanças na modulação da progressão da DH

MAR23 2014

Não é injusto dizer que quase todo o campo do desenvolvimento terapêutico para o tratamento da DH está alicerçado nos aprendizados advindos da clonagem do gene causador da DH, o caçatina gene. Como um distúrbio monogênico com penetrância 100%, a genética da doença nos disse que um único gene é o único agente responsável pela doença. Todo o trabalho que fazemos tem que nos trazer de volta caçatina, e o que faz com os cérebros das pessoas afetadas pela DH. Quando o gene foi identificado, todos pensaram que a 'cura' estaria próxima. À medida que as coisas acontecem na vida, nada é tão fácil quanto se esperaria, e a própria Huntingtin continua sendo uma proteína misteriosa. Ao contrário de outras classes de proteínas, não podemos desenvolver 'drogas' tradicionais para atacar caçatina em si, então somos forçados a desenvolver novas abordagens – estas moleculares, em oposição às 'abordagens químicas tradicionais' para tratar a doença. Existem muitas outras abordagens que nós e outros estamos adotando para tratar a DH usando meios tradicionais (uma 'pílula'), e essas são desenvolvidas usando modelos animais de DH, que foram possíveis porque clonamos o gene em primeiro lugar. Sem compreender a causa da DH, o meu trabalho seria muito mais difícil.

Existe outro aspecto da DH (e de muitas outras doenças degenerativas que pertencem à mesma 'classe molecular' da DH – as doenças de repetição de trinucleótidos) que até agora não foi explicado. Este é o fato de que a idade de início dos sintomas motores é altamente variável entre os indivíduos, e esta 'idade no diagnóstico' é inversamente proporcional ao comprimento da repetição CAG em HD. Veja a figura abaixo:

Como o comprimento da repetição é maior, a idade média típica no momento do diagnóstico é mais precoce e a variabilidade diminui. No entanto, 95% de todas as pessoas que sofrem de HD têm uma duração de repetição entre 40 e 40 anos. Se você olhar para a linha vertical do gráfico, notará que algumas pessoas com 40 repetições adoecem aos 20 anos e outras aos 60. Essa variabilidade é extraordinariamente grande e nos diz algo, algo pode influenciar a progressão da DH antes do diagnóstico.Este é um fato extraordinariamente esperançoso. A natureza realmente encontrou uma maneira de afetar como caçatina afeta o corpo. Se pudéssemos imitar isso, poderíamos adiar a doença e permitir que as pessoas tivessem uma vida saudável muito mais longa ou, em alguns casos, nunca desenvolvessem a DH. Também sabemos que há evidências genéticas de que essa variabilidade é herdada, sugerindo que existe pelo menos outro gene que, quando herdado, pode avançar ou retardar a progressão. Então, o que é esse gene ou genes?

Na conferência terapêutica do CHDI em Palm Springs, um dos cientistas de Harvard que descobriu que caçatina causa a DH em 1993 (James Gusella), apresentou os progressos que o seu grupo e outros estão a fazer na identificação das causas da variável idade de início. Seu seminário enfocou uma abordagem chamada 'estudo de associação ampla do genoma' (GWAS). Eles acessaram mais de 4.000 amostras de sangue e DNA de pacientes, a maioria descendentes de europeus, e pela primeira vez apresentaram fortes evidências de que haviam encontrado regiões modificadoras no DNA para a idade de início. Este é um verdadeiro marco e, após 20 anos de busca por esse 'elo perdido', eles parecem ter convergido para algo real. Existem várias regiões em diferentes cromossomos que mostram estatisticamente que são herdadas de perto com a doença naqueles que progridem em taxas diferentes em termos de idade de início. Este estudo não teria sido possível se não fossem os muitos, muitos médicos que descreveram a progressão da doença e os sintomas ao longo de todos esses anos. Sem registros detalhados e a participação de pacientes (no Registro, Coorte e outros estudos), nunca seríamos capazes de identificar aqueles cuja taxa de progressão é diferente da média (por exemplo, os 'progressores extremos'). Os estudos GWAS são 'estudos de associação': não revelam onde está a alteração no ADN que faz com que as pessoas desenvolvam a DH a um ritmo diferente. Eles apenas lançam luz sobre as regiões dos cromossomos que estão fortemente correlacionadas com os fenótipos. Agora a aventura começa e os pesquisadores se concentram nas áreas onde a mutação ou mutações devem residir.
 


O próximo passo é sequenciar o DNA nas regiões que parecem estar associadas à variação da idade de início e identificar o que há de diferente nas pessoas que progridem lentamente ou rapidamente. Isso levará alguns meses, mas existem alguns genes candidatos cuja biologia nós entendemos um pouco, e certamente eles examinarão esses genes primeiro. independentemente do que seja, este será mais um marco para a genética humana e para todos nós que trabalhamos na DH. Se pudermos aproveitar essa biologia, acho que podemos fazer um progresso rápido no retardo da doença. Mas mesmo que o(s) gene(s) prove(m) ser como caçatina (por exemplo, difícil!), ter um 'segundo ponto de entrada' para a doença certamente nos ajudará a entender o que podemos fazer para tratá-la com eficácia - afinal, a natureza encontrou uma maneira de fazer isso. E nós, biólogos, adoramos estudar a natureza e resolver seus mistérios… estamos a caminho de resolver este e, no processo, mudar o curso desta doença para sempre. Fique atento!

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