Atualizações sobre os estudos clínicos direcionados ao HTT pela Uniqure: AMT-130

O campo de desenvolvimento terapêutico direcionado ao HTT está avançando bem. Além dos esforços contínuos da Roche e da Wave com medicamentos antisense direcionados ao HTT, novas abordagens estão chegando à clínica.

A Uniqure acaba de divulgar um comunicado à imprensa comunicando que seu ensaio clínico - o primeiro de seu tipo, mas não o único em andamento - visa o HTT por meio do uso de AAVs (vírus adeno-associados) que expressam um pequeno RNA (micro-RNA) molécula que degrada os transcritos do HTT nas regiões do cérebro infectadas pelos vírus.

Você pode ler o comunicado de imprensa da Uniqure AQUI

Os AAVs formam uma grande família de vírus de DNA que normalmente infectam tecidos de mamíferos, incluindo o cérebro. Existem muitas formas desses vírus e, devido à sua simplicidade de manipulação, capacidade de produzir grandes quantidades e perfil de relativa segurança, principalmente no sistema nervoso central, têm sido usados preferencialmente como agentes terapêuticos cerebrais. Seu uso em humanos para a doença de Parkinson, por exemplo, para expressar o fator de crescimento Neurturin ou BDNF, precede seu uso para a doença de Huntington em duas décadas. Por causa disso, sabemos que algumas formas desses vírus, incluindo o tipo AAV5 (o usado pela Uniqure) e AAV2, demonstraram funcionar bem e ser bem tolerados por pelo menos uma década.

Em HD, o programa Uniqure e sua terapia direcionada ao HTT, chamada AMT-130, é a primeira terapia desse tipo a ser testada em pacientes.

A Uniqure é uma empresa líder em terapia genética sediada na Holanda e foi a primeira empresa a atingir este marco na DH. Como os AAVs infectam células cerebrais e seu DNA permanece nas células por toda a vida das células, acredita-se que a terapia seja permanente. Os miRNAs direcionados ao HTT serão expressos por toda a vida dos pacientes, levando a uma supressão sustentada que requer uma única administração inicial. Isso é o que esperamos. Uma cirurgia e pronto.

A boa notícia sobre isso é que o tratamento é permanente e levaria a uma supressão contínua do HTT em todas as células infectadas pelo vírus. A má notícia é que, caso algo dê errado, não é possível removê-lo.

Se você quiser ler mais sobre a abordagem adotada pela Uniqure, clique em AQUI para o vídeo da empresa explicando sua estratégia.

Colaborei com a Uniqure como parte de minha função na CHDI Foundation, onde lidero as estratégias de redução de HTT. A Uniqure testou seu agente terapêutico AMT-130 em porcos que foram modificados para expressar HTT mutante, e esse trabalho foi fundamental para a Uniqure avaliar a segurança e a eficácia. Este 'modelo' de porco foi desenvolvido com financiamento e supervisão científica do CHDI e liderado por um cientista muito bom e talentoso, David Howland, que teve a visão e paciência para implementar esses programas há uma década.

Os estudos da Uniqure em porcos DH mostraram uma supressão generalizada do HTT mutante nos grandes cérebros de porcos, com pouca evidência de efeitos secundários adversos. Os cientistas e a administração da Uniqure são cuidadosos e comprometidos. Na verdade, eles ainda estão conduzindo estudos de longo prazo (5 anos) com AMT-130 no modelo de DH de suínos, para demonstrar ainda mais a segurança por longos períodos de tempo. As agências reguladoras exigem apenas 1 ano de dados de segurança antes de prosseguir para os testes em humanos.

No seu recente comunicado de imprensa, a Uniqure acaba de anunciar que os resultados iniciais mostram que a sua terapia (que inclui um procedimento neurocirúrgico, uma vez que os vírus AAV têm de ser administrados nas áreas afetadas na DH) é bem tolerada, permitindo-lhes avançar para o próximo passo do tratamento clínico desenvolvimento. Este estudo será lento e levará 5 anos para ser concluído, devido aos cuidados que devemos ter ao usar esse tipo de terapia permanente. Ao começar primeiro, a Unique também está abrindo caminho para outras empresas que tentam estratégias semelhantes, por exemplo, a Takeda (a deles é a única terapia de direcionamento específica para HTT mutante via entrega de AAV) e a Voyager, que também está desenvolvendo uma terapia de miRNA acionada por AAV. .

Embora o anúncio possa não parecer tão significativo, é.

A administração desses AAVs requer um procedimento cirúrgico significativo em que altas doses dos vírus são injetadas nas regiões do cérebro com DH mais afetadas pela doença (o núcleo caudado e o núcleo do putâmen dos gânglios da base). Os pacientes inscritos nesses estudos são pacientes do estágio 1 (dentro de 1 a 2 anos após o diagnóstico recente) e, a essa altura, essas pessoas já apresentam uma quantidade muito significativa de degeneração (perda neuronal), que é considerada superior a 50% de todos os neurônios que normalmente residem dentro dessas estruturas.

Acompanhar a degeneração neuronal é tipicamente um ambiente altamente inflamatório, o que pode representar uma plataforma de pouso desafiadora para uma terapia viral. Os resultados de que o procedimento cirúrgico e os sinais iniciais após a infecção por AAV5 são todos um bom presságio para esta classe de terapias. Uma das principais preocupações que eu e muitos de meus colegas tínhamos era o que aconteceria quando os AAVs fossem administrados em doses muito altas em pacientes sintomáticos. Lembre-se de que nenhum dos modelos animais de Huntington que já desenvolvemos (e desenvolvemos muitos) não sofre da extensão da perda neuronal e inflamação observada em pacientes humanos. Portanto, não poderíamos modelar esse aspecto da doença ao avaliar a segurança desses agentes antes de ir para testes em humanos.

Embora a atualização de notícias se refira a apenas 2 pacientes e aos primeiros 90 dias após as cirurgias, parece, até agora, tudo bem.

Uma preocupação final (que me mantém acordado muitas noites) é o fato de que a redução das cópias normais e mutantes do gene HTT pode levar a problemas no futuro. Até o momento, nesses dois pacientes, não vemos sinais preocupantes. Mesmo que seja muito cedo para reivindicar a vitória, não nesta frente também, é encorajador. A redução do HTT normal pode levar a problemas que afetariam negativamente o desenvolvimento de terapias direcionadas ao HTT – todos eles. Portanto, esta continua sendo a maior preocupação em minha mente hoje.

Apenas um comentário final sobre o fato de que esta é a PRIMEIRA terapia de HD direcionada ao HTT que é tratando as regiões mais vulneráveis na doença, as estruturas cerebrais mais profundas dos gânglios da base. Os estudos que a Uniqure apresentou com esses vírus (AAV5 produzidos pela empresa) tanto em porcos quanto em primatas mostraram uma notável distribuição dos vírus após a injeção, atingindo não apenas os gânglios da base, mas também amplas áreas do tálamo e córtex cerebral, regiões que sabemos serem afetados na DH.

A comparação da segurança clínica e (espero) eficácia com os ensaios de ASO atualmente em andamento será difícil - já que os ASOs visam principalmente a medula espinhal, o córtex cerebral e o cerebelo e, com muito menos eficiência, os gânglios da base. A terapia AMT-130 leva a um padrão quase oposto de supressão HTT: o direcionamento cortical é limitado aos neurônios que inervam o caudado e o putâmen, e não todo o córtex, mas os núcleos dos gânglios da base devem ser bem cobertos.

Portanto, as comparações entre essas duas abordagens serão difíceis (se não impossíveis) de interpretar. No entanto, essas duas tecnologias oferecem muitas promessas para as famílias. Nos próximos 2 a 5 anos saberemos se essas terapias funcionam e até que ponto elas ajudam os pacientes. Esta é uma nova era para todos nós envolvidos na DH.

Vamos manter o ritmo e as esperanças. Há motivos para comemorar esses pequenos, mas significativos passos.

Tomar cuidado

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