El campo del desarrollo terapéutico dirigido a HTT avanza bien. Además de los esfuerzos continuos de Roche y Wave con medicamentos antisentido dirigidos a la HTT, nuevos enfoques están llegando a la clínica.
Uniqure acaba de publicar un comunicado de prensa comunicando que su ensayo clínico, el primero de su tipo, pero no el único en proceso, dirigido a HTT mediante el uso de AAV (virus adenoasociados) que expresan un pequeño ARN (micro-ARN) molécula que degrada las transcripciones de HTT en las regiones del cerebro infectadas por los virus.
Puede leer el comunicado de prensa de Uniqure AQUÍ
Los AAV forman una gran familia de virus de ADN que normalmente infectan tejidos de mamíferos, incluido el cerebro. Hay muchas formas de estos virus y debido a su simplicidad de manipulación, la capacidad de producir grandes cantidades de ellos y su perfil de seguridad relativo, particularmente en el sistema nervioso central, se han utilizado preferentemente como agentes terapéuticos cerebrales. Su uso en humanos para la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, para expresar el factor de crecimiento Neurturin o BDNF, precede a su uso para la enfermedad de Huntington por dos décadas. Debido a esto, sabemos que algunas formas de estos virus, incluido el tipo AAV5 (el que usa Uniqure) y AAV2, han demostrado funcionar bien y ser bien tolerados durante al menos una década.
En HD, el programa Uniqure y su terapia dirigida a HTT, denominada AMT-130, es la primera terapia de este tipo que se prueba en pacientes.
Uniqure es una empresa líder en terapia génica con sede en los Países Bajos y ha sido la primera empresa en alcanzar este hito en la EH. Debido a que los AAV infectan las células cerebrales y su ADN permanece en las células durante toda su vida, se cree que la terapia es permanente. Los miARN dirigidos a la HTT se expresarán durante toda la vida de los pacientes, lo que conducirá a una supresión sostenida que requiere esa única administración inicial. Eso es lo que esperamos. Una operación y listo.
La buena noticia sobre esto es que el tratamiento es permanente y conduciría a una supresión continua de HTT en todas y cada una de las células infectadas por el virus. La mala noticia es que, en caso de que algo salga mal, no se puede quitar.
Si desea leer más sobre el enfoque que ha adoptado Uniqure, haga clic en AQUÍ por el video de la empresa explicando su estrategia.
He colaborado con Uniqure como parte de mi función en la Fundación CHDI, donde dirijo las estrategias de reducción de HTT. Uniqure probó su agente terapéutico AMT-130 en cerdos que fueron diseñados para expresar HTT mutante, y este trabajo fue fundamental para que Uniqure evaluara la seguridad y la eficacia. Este 'modelo' de cerdos fue desarrollado con financiamiento y supervisión científica de CHDI, y dirigido por un científico muy amable y talentoso, David Howland, quien tuvo la previsión y la paciencia para implementar estos programas hace una década.
Los estudios de Uniqure en los cerdos HD mostraron una supresión generalizada de HTT mutante en los cerebros de cerdos grandes, con poca evidencia de efectos secundarios adversos. Los científicos y la dirección de Uniqure son cuidadosos y están comprometidos. De hecho, todavía están realizando estudios a largo plazo (5 años) con AMT-130 en el modelo HD de cerdos, para demostrar aún más la seguridad durante períodos prolongados. Las agencias reguladoras solo requieren 1 año de datos de seguridad antes de proceder a los ensayos en humanos.
En su comunicado de prensa reciente, Uniqure acaba de anunciar que los hallazgos iniciales muestran que su terapia (que incluye un procedimiento neuroquirúrgico, ya que los virus AAV deben administrarse en las áreas afectadas en la EH) se tolera bien, lo que les permite continuar con el siguiente paso de la clínica. desarrollo. Este estudio será lento y tardará 5 años en completarse, debido a las precauciones que debemos tener al usar este tipo de terapias permanentes. Al comenzar primero, Unique también está allanando el camino para otras compañías que intentan estrategias similares, por ejemplo, Takeda (la suya es la única terapia de orientación específica de HTT mutante a través de la administración de AAV) y Voyager, que también está desarrollando una terapia de miARN impulsada por AAV. .
Si bien el anuncio puede no parecer tan significativo, lo es.
La administración de estas AAV requiere un importante procedimiento quirúrgico en el que se inyectan altas dosis de los virus en las regiones del cerebro con EH más afectadas por la enfermedad (los núcleos caudado y putamen de los ganglios basales). Los pacientes inscritos en estos estudios son pacientes en Etapa 1 (dentro de 1 a 2 años de ser recién diagnosticados), y para entonces estas personas ya tienen una cantidad muy significativa de degeneración (pérdida neuronal), que se cree que supera el 50% de todos los neuronas que normalmente residen dentro de estas estructuras.
La degeneración neuronal que acompaña suele ser un entorno altamente inflamatorio, que podría representar una plataforma de aterrizaje desafiante para una terapia viral. Los resultados del procedimiento quirúrgico y los signos iniciales después de la infección por AAV5 son todos buenos augurios para esta clase de terapias. Una preocupación clave que teníamos muchos de mis colegas y yo era lo que sucedería cuando los AAV se administraran en dosis muy altas en pacientes sintomáticos. Recuerde que ninguno de los modelos animales de Huntington que hemos desarrollado (y hemos desarrollado muchos) no sufre el grado de pérdida neuronal e inflamación que se observa en pacientes humanos. Por lo tanto, no pudimos modelar este aspecto de la enfermedad al evaluar la seguridad de estos agentes antes de pasar a los ensayos en humanos.
Aunque la actualización de noticias se refiere a solo 2 pacientes y durante los primeros 90 días después de las cirugías, parece, hasta ahora, muy bueno.
Una preocupación final (una que me mantiene despierto muchas noches) es el hecho de que la reducción de las copias normales y mutantes del gen HTT podría generar problemas en el futuro. Hasta el momento, en estos dos pacientes, no vemos signos preocupantes. Aunque es demasiado pronto para cantar victoria, no también en este frente, es alentador. Reducir el HTT normal podría generar problemas que afectarían negativamente el desarrollo de terapias dirigidas a HTT, todas ellas. Por lo tanto, esta sigue siendo la mayor preocupación en mi mente hoy.
Solo un comentario final sobre el hecho de que esta es la terapia FIRST HD dirigida a HTT que es tratar las regiones más vulnerables en la enfermedad, las estructuras cerebrales más profundas de los ganglios basales. Los estudios que Uniqure ha presentado con estos virus (AAV5 producidos por la compañía) tanto en cerdos como en primates han mostrado una notable distribución de los virus tras la inyección, llegando no solo a los ganglios basales, sino también a amplias zonas del tálamo y la corteza cerebral, regiones que sabemos que están afectados en HD.
La comparación de la seguridad clínica y (con suerte) la eficacia con los ensayos de ASO actualmente en curso será difícil, ya que los ASO se dirigen principalmente a la médula espinal, la corteza cerebral y el cerebelo, y de manera mucho menos eficiente, a los ganglios basales. La terapia AMT-130 conduce a un patrón casi opuesto de supresión de HTT: la orientación cortical se limita a las neuronas que inervan el caudado y el putamen, y no a toda la corteza, pero los núcleos de los ganglios basales deben estar bien cubiertos.
Por lo tanto, las comparaciones entre estos dos enfoques serán difíciles (si no imposibles) de interpretar. Sin embargo, estas dos tecnologías ofrecen muchas promesas para las familias. En los próximos 2 a 5 años sabremos si estas terapias funcionan y en qué medida ayudan a los pacientes. Esta es una nueva era para todos los que estamos involucrados en HD.
Mantengamos el impulso y las esperanzas. Hay razones para celebrar estos pequeños pero significativos pasos.
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