Darren Monckton da Universidade de Glasgow falou sobre o fenômeno da instabilidade somática (IS) no contexto da progressão da doença. Ele descreveu o impacto de polimorfismos raros (presentes em 1.4% de indivíduos) no trato HTT CAG, onde algumas variantes da sequência CAA podem afetar a idade de início, usando um grande número de 3.500 amostras das coortes Enroll-HD. A mensagem é que o que parece significativo é o número de repetições CAG contíguas no DNA, não o número de aminoácidos glutamina no nível da proteína.
No entanto, trabalhos mais recentes apontaram para outras alterações raras na região do exon-1 do HTT que afetam a taxa inicial de progressão da doença (a idade de início da doença). A equipa de Darren sequenciou o HTT em indivíduos com DH da África do Sul, onde a diversidade genética é maior do que nas populações europeias. Usando essa informação genômica da população, ele identificou polimorfismos de DNA no trecho de poliprolina (que pode variar entre 7-12 resíduos CCG, por exemplo), que mostraram afetar a idade de início e que raramente são encontrados em amostras de DNA de populações europeias . Alguns dos polimorfismos (como a perda de um trigêmeo de prolina CCA) mostraram afetar a idade de início em cerca de 10 anos. Essa mudança também foi mostrada em uma grande população européia para promover o início da doença. Seu trabalho argumenta que o polimorfismo da poliprolina envolvendo a perda do códon CCA, mas não o comprimento das repetições CCG, tem o efeito mais significativo na idade de início e que esse efeito envolve um mecanismo independente do SI.
Darren falou sobre o mecanismo potencial pelo qual a perda do CAA pode levar a essas mudanças profundas e especulou que a estrutura do RNA pode ser afetada por essa perda, bem como pelas interrupções do CAA. Esta é uma área que requer mais trabalho.
STEVE McCARROLL
Steve McCarroll da Universidade de Harvard, falou sobre seu trabalho com sequenciamento de célula única de células cerebrais humanas em DH, em trabalho financiado pela CHDI Foundation. Esta nova técnica (http://drop-seq.org) permite que seu laboratório isole e monitore alterações transcricionais em uma infinidade de células cerebrais, a maioria das quais nunca foram estudadas em cérebros de DH. No momento, ele coletou dados de 41 cérebros de controle e 42 cérebros de HD (n=5 de indivíduos em risco, n=4 do estágio HD-0, n=11 do estágio HD-1, n=8 do HD-2 , n=9 do HD-3 e n=5 do estágio HD-4). Steve descreveu a profunda perda de neurônios de projeção espinhosa (SPNs) com pontuações CAP (por exemplo, conforme a doença progride), conforme mostrado abaixo
Com base no seu trabalho, Steve mostra que a progressão da DH envolve alterações em todos os tipos de células até agora avaliados, incluindo células gliais e endoteliais (vasos sanguíneos). Como interpretar essas mudanças é um desafio devido à perda de células encontradas à medida que a doença progride. Steve também descreve o estudo da expressão de QTLs (quantitative trait loci) em termos de níveis de RNA, bem como os modificadores genéticos identificados para a idade de início, como Msh3, Fan1, etc. Por exemplo, o Msh3 eQTL tem um efeito de cerca de 10% para expressão de RNA Msh3 em neurônios e astrócitos. Steve passou então a medir os tamanhos de repetição CAG em núcleos individuais isolados de cérebros com DH, o que permite ao seu laboratório compreender a extensão da expansão somática no gene HTT em todos os tipos de células e estágios da doença. A expansão somática (incluindo expansões de até 350 repetições CAG) é encontrada em SPNs estriatais e também em neurônios glutamatérgicos corticais, mas não em interneurônios estriatais. No entanto, os interneurônios corticais mostram uma expansão significativa. Portanto, parece que o contexto importa mais do que a identidade celular para a expansão somática.
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