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Teste AMT-130 Fase 1/2 da Uniqure – uma reflexão

Ontem, a Uniqure divulgou os resultados de 24 meses do seu ensaio clínico de Fase 1/2 com AMT-130, um ensaio de terapia genética viral para redução do HTT no tratamento da DH. Veja os links para o pcomunicado de imprensa e slides de chamada para investidores

Queria rever alguns aspectos das afirmações feitas pela Uniqure e colocá-las no contexto dos extensos dados pré-clínicos com o AMT-130 e com outros ensaios de HD em fase avançada para redução do HTT. Este artigo pretende ser educativo e informativo e de forma alguma representa qualquer crítica ao Uniqure ou aos dados relatados. Mantenho o meu entusiasmo por este programa e aguardarei ansiosamente os resultados do ensaio de Fase 3 no planeamento.

As minhas preocupações prendem-se com as expectativas das famílias Huntington, que tradicionalmente interpretam excessivamente os comunicados de imprensa e as primeiras apresentações de dados. Portanto, é importante para mim educar o público e destacar aspectos que requerem maiores esclarecimentos. Infelizmente, os comunicados de imprensa e as reuniões de investidores tendem a influenciar a forma como os dados científicos e clínicos são apresentados de uma forma excessivamente entusiasmada.

AMT-130 é uma terapêutica experimental que consiste em um microRNA direcionado ao mRNA do HTT. A droga afeta tanto os mRNAs do tipo selvagem quanto os mutantes do HTT, levando à sua degradação. A droga também leva à degradação do mRNA menor do HTT denominado exon-1a, que codifica um produto proteico do exon-1 puro, conhecido por ser altamente neurotóxico em camundongos. Este produto, descrito pela primeira vez por Gillian Bates, surge apenas na presença de repetições CAG expandidas no mHTT, devido a um mecanismo de leitura através do íntron-1 do gene HTT humano. Embora o significado funcional deste produto presumivelmente tóxico em humanos ainda esteja sob investigação e sujeito a controvérsia significativa no campo, o facto de o AMT-130 o visar para degradação torna esta abordagem de RNAi diferente de todas as outras terapias em desenvolvimento clínico.

O AMT-130 é administrado por meio de um vetor viral AAV5, que infecta células cerebrais após administração direta no caudado e no putâmen após um procedimento neurocirúrgico. Os extensos dados pré-clínicos publicados pelos investigadores da Uniqure mostraram profunda supressão do mRNA do HTT e da expressão proteica, excedendo 75% de seus níveis normais no caudado e no putâmen. Esses estudos também mostraram um efeito notável em regiões do cérebro conectadas por fibras ao caudado e ao putâmen – ou seja, neurônios corticais da camada profunda (camadas III e V), neurônios de projeção talâmica e os núcleos de saída do caudado/putâmen (o globo pálido). segmentos externo e interno). Embora o vírus não infecte todo o caudado e o putâmen, uma região significativa de ambas as estruturas está sendo atacada de forma eficiente. Portanto, esta terapia tem como alvo regiões profundas da estrutura dos gânglios da base e contrasta com as regiões mais visadas pelas terapias ASO desenvolvidas pela Ionis/Roche e Wave. 

É importante ter isto em mente ao interpretar os resultados – bons ou maus – destes programas clínicos. Quaisquer potenciais efeitos deletérios da redução excessiva do HTT ou da terapêutica administrada com ASOs não podem ser usados para prever ou interpretar os efeitos de uma terapia administrada nos gânglios da base, portanto, seja cauteloso ao interpretar os resultados decepcionantes observados no estudo tominersen ASO Fase III como evidência de um HTT que reduz a toxicidade induzida. 

Os efeitos da redução do HTT via AMT-130 nos gânglios da base representam um passo novo e muito importante na definição se a redução do HTT é tolerada nestas estruturas cerebrais. O estudo da Roche simplesmente não informa sobre a redução dos gânglios da base do HTT. Da mesma forma, o estudo AMT-130 presumivelmente visa apenas um subconjunto de todas as células do córtex, enquanto os ASOs têm como alvo a maioria das células do córtex. Esses estudos não são comparáveis.

AMT-130 Desenho de ensaio clínico e medidas de resultados

Os ensaios clínicos para AMT-130 estão sendo conduzidos na Europa e na América do Norte, com duas doses de AMT-130 sendo administradas (doses baixas e altas, com base no volume injetado, por exemplo, a quantidade de partículas virais administradas, a dose alta fornecendo 10x mais cópias do genoma do vírus AAV5 do que a dose baixa). Para obter uma descrição do estudo, o desfecho primário (segurança), o desfecho secundário (durabilidade do AMT130 no cérebro) e os desfechos exploratórios (biomarcadores e testes clínicos) e os critérios de inscrição do paciente, consulte o link em clinictrials.gov

Os dados relatados pela Uniqure mostram que a terapia é bem tolerada por até 24 meses, que foi o objetivo primário. Como expliquei anteriormente, este é um marco significativo para o campo da DH. Sempre houve preocupação quanto à tolerabilidade de uma injeção direta nos núcleos degenerados da gsanglia basal. Portanto, esta é uma boa notícia para este programa e para outras abordagens de terapia genética em desenvolvimento. 

No entanto, apenas 9 indivíduos com DH completaram os endpoints de dose alta de 24 meses. O número de pessoas que completaram esta fase do ensaio é pequeno. A Uniqure relatou dados sobre os 20 pacientes que receberam a dose alta (isso inclui pacientes que “passaram” para a dose alta) e em 13 que receberam o grupo de dose baixa. Existem alguns eventos adversos que incluem dores de cabeça, mas estes parecem estar relacionados ao procedimento cirúrgico e não diferem significativamente dos 10 controles do estudo.

É importante ressaltar que medidas de resultados exploratórios adicionais que fazem parte do estudo para monitorar a segurança ou eficácia do AMT-130 incluem: ressonância magnética, medidas de LCR de HTT, mHTT, NFl (cadeia leve de neurofilamento), YKL40 e GFAP (marcadores de astrogliose) e uma gama de escalas funcionais, motoras e cognitivas relevantes para a DH.

Alegações de estabilização de doenças – resultados de biomarcadores

O comunicado de imprensa e a apresentação de slides para investidores da Uniqure relatam apenas algumas das métricas relevantes, mas não todas, das medidas de resultados do ensaio. É importante ressaltar que eles relatam os níveis de luz do neurofilamento, mas não dos marcadores de astrogliose para neuroinflamação. Da mesma forma, afirmam que os níveis de mHTT não mudam significativamente no estudo – embora os níveis não sejam mostrados. Com base no trabalho pré-clínico do modelo de porco HD transgénico – que expressava um transgene HTT humano expandido; publicado – sabíamos que o AMT-130 administrado por injeção direta não alterou substancialmente os níveis de HTT no LCR em comparação com o nível de supressão detectado nos gânglios da base (13% no LCR vs 75% nos tecidos caudado e putâmen). Embora isto fosse esperado, teria sido bom ver os níveis de mHTT neste estudo clínico crítico.

Os níveis de luz do neurofilamento (um marcador de dano axonal) aumentam inicialmente devido ao procedimento cirúrgico (o que era esperado), e os níveis diminuem ao longo dos 24 meses do estudo até o valor basal. Esta também é uma boa notícia, dado o contraste com o ensaio tominersen, onde a Roche relatou uma elevação transitória após 4 meses da administração do ASO, e isto se correlacionou com outros resultados adversos no estudo que levaram à sua descontinuação. 

A Uniqure afirma que os níveis de NFl diminuem no LCR dos 19 indivíduos tratados nas coortes de alto e baixo AMT-130 em comparação com o grupo de controle de história natural. Os dados são mostrados como variação percentual em relação à linha de base dos mesmos indivíduos no início do ensaio. Eles comparam isto com dados pré-existentes obtidos da base de dados Enroll-HD (utilizando uma coorte de 19 indivíduos do “grupo de história natural de controlo Enroll-HD”). Não está claro se essas medições foram feitas por um laboratório diferente e se utilizaram métodos idênticos; isso pode ser importante, pois pode ocorrer variabilidade significativa ao executar esses ensaios em dias, plataformas e laboratórios diferentes. 

Isto é preocupante e, em geral, a utilização de dados de história natural como controlo para as medidas de resultados coloca alguns problemas potenciais. Por exemplo, não sei até que ponto os dados de referência são variáveis para a coorte Enroll-HD de “controlo” versus a coorte do ensaio. O Uniqure deve mostrar esses dados para garantir que os níveis basais sejam semelhantes. Também é interessante ver que eles reuniram os dados das coortes AMT-130 alta (n = 9 indivíduos) e baixa (n = 12 indivíduos), provavelmente para alcançar significância estatística, mas não mostram se esses grupos podem de fato ser agrupado. Eles também não mostram os níveis basais da Nfl dos indivíduos de controle inscritos no ensaio clínico. As alterações no NFl em indivíduos inscritos em ensaios clínicos, com medidas repetidas (em comparação com estudos como o Enroll-HD, onde não está incluída nenhuma intervenção terapêutica) são desconhecidas. Simplesmente não sabemos se os efeitos do placebo se manifestam em alterações nos biomarcadores do líquido do LCR, como HTT ou NFl.

Portanto, sou cauteloso ao interpretar este resultado como evidência de neuroproteção. É também surpreendente que o Uniqure não relate alterações estruturais na ressonância magnética, que é de longe a medida mais bem caracterizada da progressão da doença e da neurodegeneração na DH. Teremos que esperar por esses resultados.

Alegações de estabilização de doenças – medidas de resultados clínicos

Uniqure mostrou os resultados das medidas de resultados clínicos, incluindo pontuações no UHDRS composto (que inclui pontuações em resultados motores (pontuação motora total ou TMS), a capacidade funcional total (TFC) e os testes cognitivos, como a modalidade de dígito simples teste (SDMT) e o Stroop Word Reading Test (SWRT) A pontuação cUHDRS se correlaciona bem com o padrão ouro atual para medir a progressão, ressonância magnética estrutural (ver referência). aqui para a validação da escala cUHDRS).

Abaixo você pode ver os dados apresentados pela Uniqure, mostrando uma estabilização significativa da pontuação cUHDRS no grupo de alta dose, particularmente perceptível após 12 minutos de tratamento. Ao analisar os resultados dos testes individuais, torna-se evidente que os efeitos mais significativos são observados nas escalas cognitivas, SWRT e SDMT. Isto fica muito menos claro quando se analisam as mudanças no TFC e no TMS. Tanto quanto sei, este é o primeiro caso de uma terapia que afeta as pontuações cognitivas na DH, que, se for verdadeira e replicada com uma coorte maior no próximo ensaio de fase 3, será transformadora para os pacientes.

No cUHDRS, uma alteração na pontuação de 1,2 é considerada clinicamente significativa. Para o TFC, uma alteração na pontuação de 1,0 é considerada clinicamente significativa. Observe que no ensaio de 24 meses, a mudança no cUHDRS é em torno de -07-0,8, e para a pontuação TFC é -0,2-0,3 -; isto é, não é clinicamente significativo. Teremos que ver como os pacientes se saem durante o período de acompanhamento (está planejado até 5 anos).

Uma nota final de cautela refere-se novamente ao uso do “grupo de controle de história natural” .

Ao revisar o artigo do estudo de Fase 3 do Tominersen publicado no NEJM e a apresentação ao investidor PTC518 da PTC Therapy, foi relatado o seguinte:

1. No julgamento de Tominersen, o placebo ao controle O grupo mostra um declínio em cUHDRS de aproximadamente -1,1 pontos no estudo de 69 semanas (ver painel A abaixo). Compare isso com a mudança no cUHDRS após 104 semanas = 24 meses no estudo Uniqure AMT-130, de -0,8-0,9 pontos. No ensaio PTC-518, o grupo de controle com placebo apresentou um declínio de -0,91 pontos neste ensaio com duração de apenas 12 meses (52 semanas). Portanto, o declínio relatado na coorte de controle Enroll-HD usada no ensaio Uniqure AMT-130 parece muito mais lento do que nos outros dois ensaios.

2. Observações semelhantes são feitas ao monitorar as pontuações utilizando o TFC. No ensaio tominersen, é relatada uma alteração de -1,2 (ver painel B abaixo do artigo do NEJM). No estudo Pivot-HD PTC, é relatada uma alteração de –0,80 pontos. Compare isso com o grupo de controle de história natural do Uniqure com uma mudança de -0,7-0,8, o que novamente sugere um declínio mais lento no grupo de controle em comparação com esses outros grupos de controle intervencionista. 

3. A mesma observação vale para as alterações na pontuação TMS no ensaio Uniqure AMT-130 versus PIVOT-HD PTC518.

É de se perguntar se um efeito placebo não está impulsionando essas mudanças nos resultados funcionais em controles individuais que participam de ensaios clínicos versus estudos observacionais como o Enroll-HD. Portanto, eu sugeriria fortemente cautela e aguardar o monitoramento de longo prazo no ensaio de Fase 1/2 e no próximo ensaio de Fase 3. Espero que a Uniqure compartilhe o restante dos resultados do ensaio no devido tempo, especialmente os dados de ressonância magnética.

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