A última vez que escribí comentou sobre a grande expectativa de que temos todos sobre os estudios a começar a fase 3 com uma molécula de antisense (ASO) da empresa Ionis con Roche. Os estudos da fase 2 tiveram sucesso satisfatório, a droga foi bem tolerada, e ficaram claros os efeitos farmacológicos no líquido cefalorraquídeo ao observar uma diminuição, dependente da dose do fármaco, da proteína mutante da Huntingtina (HTT). Este constituiu o primer estudio clínico degradando a proteína causadora da doença que demonstrou este efeito. É compreensível a expectativa que todos temos de que esta diminuição de HTT seja acompanhada por uma melhoria dos sintomas da doença. Al fin y al cabo, a través de estudios animales, sabemos que alguns síntomas que indicam defeitos de transmissão sináptica y la patología celular pueden revertirse inclusive después de que los síntomas estn ya establecidos, con lo cual tenemos la esperanza de que en personas, quizás O mesmo poderá passar se paramos a expressão de HTT.
No estúdio de Ionis y Roche, o ASO contra HTT degrada as duas versões do gen, o normal e o mutante, e isso a alguns de nós que estudamos esta doença, nos preocupamos um pouco. O ensaio clínico que se utilizou apenas em meio aos níveis de proteína mutante (devido à expansão dos trigêmeos, é possível detectar esta forma de HTT), e não o normal. Agora estamos encerrando outros ensaios onde podemos medir a cantidad de HTT independentemente de se é mutante ou normal. De qualquer maneira, existe a possibilidade de que a supressão do HTT normal possa causar problemas, que não se manifestaram apenas nos estudos clínicos de Ionis. Esperemos que não, mas geralmente, todos preferíamos que, se possível, eliminássemos apenas a expressão do gen mutante.
Recentemente, outra empresa americana de biotecnologia, Ciências da Vida das Ondas, anunciou o início de seus estudos clínicos com uma molécula semelhante à de Ionis, mas esta dirigida exclusivamente ao gen mutante. Aqui vai um link para a notícia (em inglês) onde se publica o início dos estudos clínicos (ver aqui), e também a colaboração entre Takeda e Wave para desenvolver esta terapia (ver aqui). Na última reunião do CHDI em Palm Springs (pode ver o vídeo de notícias sobre a conferência aqui) você teve a oportunidade de conversar com o Dr. Mark Gutman de Toronto, um dos médicos que participaram neste estúdio, e me confirmou que vários pacientes já receberam as primeiras doses desta droga. Esto constituye la primera droga seletiva por el gen mutante nunca estudiada en personas. Embora este estudio não tenha recebido a mesma atenção que el de Ionis, las drogas são próximas, pertenecen a la misma classe de drogas, y sus programas de desarrollo son muy parecidos. Portanto, se pode dizer que a aceleração do programa de Wave tem origem nos estúdios realizados por Ionis, ya que os dados obtidos a nível de tolerabilidade e do regime de administração através da punção vertebral aceleram no programa de Wave.
A diferença do Wave em relação à tecnologia é que foi desenvolvido um método através de qual pode gerar especificamente um produto químico com uma orientação tridimensional específica, com o qual é mais fácil selecionar o composto com as propriedades desejadas. Os oligonucleótidos podem ter várias versões em nível tridimensional, mas todos se hibridizam com a mesma região de HTT. Através do controle da esteroquímica da droga, pode-se eliminar propriedades pouco desejáveis, como interação com o sistema imunológico, etc.
Se você quer ler mais sobre a tecnologia de Wave mirad aqui.
A diferença mais significativa é obviamente o fato de que as drogas do Wave diminuem apenas os níveis de proteína mutante…. e como isso é uma tecnologia muito próxima de Ionis, que não tem esta propriedade?
O segredo está na genética….
Desde um ponto de vista técnico, Ionis poderia ter concebido uma droga que fuera seletiva, mas decidiu que não queria tomar este caminho. A droga de Wave foi projetada para unir uma sequência específica para o cromossoma, o gênero, mutante, e que não está associado ao gênero normal. Como todas as pessoas, cada paciente tem duas cópias do gen mutante, uma que reside no cromossoma que herdamos de nossos pais e uma de nossas mães. Los cromossomas não são iguais, y llevan marcaram las hostorias de nuestros antepasados. De alguma maneira, as mudanças no ADN nos informam de nossos origens, ya através de analisar estas variações na sequência do ADN, podemos aprender muito sobre nossa história, não apenas a nível de saúde, mas de onde procedemos. Por isso hoje em dia existem empresas que seguem o ADN e podem dizer que provienes de Gana, da Irlanda ou da Espanha, ou que seu ADN contém regiões que indicam que descem de todos esses 3 sites. El ADN é assim de específico. Através da acumulação de alterações por mutações inócuas, cada cromossoma é algo distinto dos demais e isso nos indica o local de proveniência.
E por que os contos estão?
A maior parte dos estudos epidemiológicos sobre a EH tem sido realizada em populações de origem europeia, e se comprovou que a expansão do HTT mutante se dá com uma grande frequência em um cromossoma com uma sequência (chamada ¨haplotipo¨) específica. Estas mudanças são pequenas, de uma única base de ADN, e nos permitem distinguir o cromossoma-gen mutante do normal. Algumas dessas mudanças do ADN são refletidas na sequência do ARN, e é isso que ocorre farmacologicamente com os ASOs. É através desta mudança que Wave desenvolveu sua nova droga em estudos clínicos. O problema é que esta sequência não se da 100% no cromossoma que leva o gen mutante, con lo cual somente um 50% de pessoas afetadas com o EH de origem europeo podrán ser tratado por esta terapia. El resto no tienen esa secuencia, con lo cual la droga no funcionaria. Este tipo de medicamento é conhecido no campo como ¨medicina personalizada¨porque não abre mão de tratar a todo o mundo que tem uma doença, mas apenas a um grupo que tem uma sequência de ADN específica.
Aqui está incluída uma imagem dos principais haplotipos que definem vários cromossomas na região onde se encontra o gênero Huntingtina. Através de extensos estudos epidemiológicos, foi possível saber a presença dessas variações de sequência, o que levou ao desenvolvimento desses fármacos. Além disso, esses estudos permitem saber também a origem da mutação - por exemplo, se a mutação está em um cromossomo de origem africana, ou européia, ya que é possível distinguir a origem desta região mirando outras variações em outras regiões. Por exemplo, em populações de origem europeia, o cromossoma mutante é encontrado no haplotipo 01 e 02. Abaixo verifica-se que o 50% de cromossoma mutante é filho do haplotipo 01 na Europa, com lo cual um fármaco que é uma sequência específica para este haplotipo degradaria apenas o RNA mutante e não o normal
Esta é outra razão pela qual o conhecimento dos haplotipos onde residem o gen mutante é tão importante. Por exemplo, as populações africanas têm outros haplotipos distintos, con lo cual estas drogas não podrían tratar a la mayoría de los pacientes de origen africano. Por isso, Ionis decidiu não tomar esta direção e preferiu desenvolver um fármaco que tratasse de todo o mundo, embora tivesse o risco de ter problemas ao degradar também a cópia normal do gen.
Y qué pasa con los enfermos en Latinoamérica?
A ausência de estudos epidemiológicos, genéticos, na América Latina é um problema, que tem ramificações importantes a este nível clínico, mas também a nível social, já que a incidência da doença não se sabe bem em nenhum país do continente.
Só há dois estudos sólidos sobre a prevalência da doença, um, o clássico realizado pela equipe de James Gusella e Nancy Wexler, definiu a população de Maracaibo (e dio lugar para a clonagem da geração). Outro, publicado recentemente pela equipe de Michael Hayden e com a colaboração dos doutores peruanos Pilar Mazzeti e Mario Cornejo, descreve a origem da população peruana afetada pela doença. Nesses estudos, importantes e marcantes, se descreve que dentro dos enfermos de EH no Peru, há evidências de que a mutação se originou independentemente em populações indígenas do Peru, e não foi herdada dos europeus, baseada em análises genéticas. Isso é importante para a história da doença na América Latina. A história em Maracaibo e Juan de Acosta na Colômbia explica que a doença chegou a estas regiões hacia final del siglo 18 por españoles, que tuvieron hijos con la pobación local. Isso não parece ser assim no Peru. Mas lo cierto é que na Colômbia, por exemplo, no Brasil, não sabemos se a doença surgiu como consequência da colonização, ou surgiu independentemente.
Aqui estão os dois estudos do grupo de Hayden que têm sido tão importantes para o campo.
No caso do Peru, embora a origem da mutação pareça não ser européia, a mutação também reside no cromossoma/haplotipo 01, com o qual aproximadamente um 50% de doenças peruanas poderia ser tratado com o fármaco Wave. En otros sites no lo sabremos hasta que no se hagan este tipo de estudio.
Hay que acordarse que la investigação, embora básica, pode ter um impacto muito direto sobre o acesso a medicamentos, como neste caso. Las instituciones nacionales deberían financiar este tipo de estudos epidemiológicos em cada país, não apenas para entender a cantidad de personas a riesgo y enfermas em cada região, mas também porque a medicina moderna está avançando e es necesario saber cuámta gente se poderia beneficiar de drogas novas , ¨personalizadas¨. Para isso também precisamos que a população local a riesgo queira colaborar dando sangue para que identifiquem o tipo de mutação e obtenham informações sobre o haplotipo do cromossoma no que residem.
De qualquer maneira, este é um período histórico para todos os que trabalhamos a nível científico e médico com esta doença. Existem vários programas em vias de desenvolvimento que eliminam a causa da doença, e criam uma questão de tempo e suerte até que se apreenda uma droga que funciona retrasando e frenando os sintomas de Huntington. Mas os países têm que colocar sua parte também e desenvolver políticas consistentes para que seus pacientes possam se beneficiar desses avanços. A medicina foi encaminada nesta direção, e sem estudos genéticos, muita gente quizás não poderá se beneficiar desses avanços.
Será interessante comparar os resultados dos dois estudos, o de Ionis-Roche e o de Wave-Takeda, os cuales utilizados métodos e drogas próximas, sendo a maior diferença o eco de que uma elimina toda a proteína (normal e mutante) e a outra solamente a mutada. Estes resultados informarão futuros estudos, y tenderão a ser uma importância fundamental no desenvolvimento de outros tipos de fármacos.
Un abrazo
nacho
English 
Spanish 
Portuguese