CHDI Sessão da Conferência IV – Drs. Pedro McColgan & Jonas Dorn (Roche), Sarah Tabrizi & Jeff Longo

Peter McColgan e Jonas Dorn

Peter McColgan da Roche falou sobre o monitoramento digital de sintomas cognitivos e motores do estudo longitudinal Geração HD1 nas provas de tominersen. Peter descreveu a plataforma de monitoramento digital empregada durante este estudo terapêutico (n=798 indivíduos). A plataforma também foi usada no estudo de história natural e no estudo de extensão aberto com tominersen. Peter apresentou novamente a análise de dados do estudo de Fase III do tominersen, onde foi demonstrado que um braço Q8w de 120 mg de tominersen foi deletério na maioria das medidas clínicas e no volume ventricular. O braço Q16w 120 mg foi melhor tolerado. Esses resultados levaram à descontinuação do estudo.

A seguir, Jonas falou sobre a análise de dados digitais, que é uma plataforma exploratória para monitorar sintomas em casa por meio de um celular. Os pacientes são solicitados a concluir vários testes/tarefas ativas semanalmente ou mensalmente e os dados são carregados na nuvem, onde ficam acessíveis aos diretores do estudo. Os pacientes gastaram 30-60'/semana para esses testes ativos. Além disso, o monitoramento passivo ocorreu durante a duração do estudo.

A plataforma digital mostrou boa confiabilidade e boa confiabilidade teste-reteste, mostrando diferenças entre vários grupos de HD e de qualidade comparável aos testes na clínica. As análises de dados apresentadas a seguir são preliminares, mas mostram que tanto a batida rápida quanto o teste de leitura de palavras Stroop apresentam deterioração ao longo do tempo (imagem abaixo). Alguns dados estavam faltando devido a desistências (algumas pessoas pararam de fazer as tarefas no final da duração do estudo). Mostrou-se então que o abandono foi um problema, ao comparar os grupos placebo e também o Q8w, o que significa que é impossível comparar o grupo placebo com os outros grupos. A equipe da Roche está tentando entender se há um problema de adesão devido à progressão da doença ou devido a algum outro fator. Eles estão analisando os dados usando vários testes para ver quais são mais prováveis de serem usados em trabalhos futuros – por exemplo, houve problemas com o teste de desenhar uma forma, mas menos com o toque rápido. Apesar dessas questões, a Roche considera que a coleta de todos esses dados já foi um sucesso do ponto de vista operacional.

Sarah Tabrizi e Jeff Long

Sarah Tabrizi do centro UCL HD e Jeff Long da Universidade de Iowa falou sobre o sistema de estadiamento integrado HD-ISS (ISS) para prever melhor a progressão da doença. Eles recomendam abandonar o ponto final de 'idade no diagnóstico motor' se quisermos passar para estudos clínicos conduzidos em estágios iniciais da doença e para melhor estratificar a população de pacientes para modificação da doença e/ou ensaios preventivos. Sarah falou sobre a importância dos sistemas de estadiamento em pesquisas e ensaios clínicos, seguindo o exemplo do campo do câncer. Este sistema de estadiamento permite valqtificar interna e externamente os estudos de pesquisa, comparando entre os estudos e obter o valor cumulativo da evidência. Também tem implicações para as políticas.

Então, por que precisamos de um novo sistema de estágios? Sarah explica que a idade do diagnóstico motor é um evento muito tardio na progressão, que muitos déficits surgem mais cedo e não são contabilizados. O HD-ISS é um sistema de estadiamento que visa mapear a progressão desde o nascimento até a morte, usando milhares de pontos de dados de estudos longitudinais de história natural. Uma nova definição de pesquisa biológica de HD é apresentada, dependendo do comprimento CAG (>40) ou da presença de um comprimento CAG intermediário (CAG36-39) e uma mudança em um biomarcador ou domínio clínico conhecido por ocorrer em HD. O sistema de estadiamento possui 4 estágios – o estágio 0 é sem alterações; o estágio 1 inclui uma alteração em um biomarcador e assim por diante. Além disso, foi identificado um conjunto de marcos para as transições para várias fases. Por exemplo, o marco do estágio 1 é a perda de volume caudado. Este trabalho está no prelo no The Lancet Neurology. Sarah explicou que o impacto do HD-ISS fornece uma estrutura para o avanço dos ensaios clínicos, concluindo contribuições de pacientes e reguladores.

Em seguida, Jeff Long apresentou os princípios estatísticos por trás dos critérios de inscrição e como classificar os indivíduos em diferentes estágios com base em pontos de referência e corte para inclusão (métricas independentes de CAG). Foi desenvolvida uma calculadora online, que todos podem acessar assim que o artigo da Lancet Neurology for formalmente publicado. Jeff apresentou alguns exemplos de como usar a calculadora, com base em dados volumétricos e várias pontuações de tarefas clínicas (TMS, SDMT, nível educacional, TFC).

Em seguida, Jeff descreveu como os dados longitudinais disponíveis podem ser usados para avaliar como os pontos de referência podem ser usados para rastrear a progressão da DH. Os dados de imagem disponíveis foram analisados de > 1.200 indivíduos e > 3.200 visitas, permitindo a análise de medidas repetidas com base no CAG e no volume caudado. O volume pode ser incluído na participação no estudo juntamente com medidas clínicas, por exemplo. Em seguida, Jeff falou sobre as variáveis dos estágios 2 e 3, onde temos >12.000 medidas em 40.000 visitas, se incluirmos o banco de dados de inscrição em HD. Devido ao fato de o register-HD não incluir endpoints de imagem, o banco de dados do register-HD não pode ser usado para distinguir o estágio 0 do estágio 1, pois isso é definido por uma alteração de imagem. Jeff apresentou dados analisados por comprimento CAG no TMS, definindo o início do estágio 2. As pontuações do TFC foram mostradas para exemplificar o início do estágio 3.

Jeff finalizou seus comentários com o tópico de adicionar parâmetros de enriquecimento para melhor classificar as trajetórias dentro de cada estágio, para melhor definir uma estratificação mais refinada. Cada estágio no momento é muito longo (6-10 anos) e ainda precisamos de uma classificação mais refinada, incluindo potencialmente uma análise de suas trajetórias dentro de um estágio (digamos, estágio 2) como parte de seu monitoramento de inscrição em HD. Por exemplo, inclusão dos escores PIN (Índice prognóstico para norma HD).

Jeff acabou com um cenário de ensaio clínico de 4 anos para HD-ISS estágio 2.