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CHDI Sessão da Conferência V – ensaio Clínico atualizações

Drs. Lauren Boak e Peter McColgan (Roche)

Drs. Lauren Boak e Peter McColgan discutiram resultados adicionais do ensaio de fase III da Geração de tominersen HD1. Lauren falou sobre os efeitos do tominersen no tratamento e pós-tratamento, tanto durante o estudo de Fase III quanto em outros estudos envolvendo esse medicamento, com foco na seleção de dose e na população de pacientes para um novo estudo de Fase II. Lauren discutiu os dados pré-clínicos que apoiaram a modelagem do efeito farmacológico do tominersen no cérebro humano, com base em modelos de roedores e primatas, que foi usado para escolher uma dose para atingir uma redução alvo de HTT no LCR em humanos, bem como um suposto distribuição em estruturas mais profundas dos gânglios da base (120 mg a cada 8 ou 16 semanas; Q8w e Q16w), previsto para diminuir 25% são níveis mínimos de estado estacionário do LCR (Q16w) versus 44% em Q8w.

Com base em dados clínicos, essas previsões foram precisas, mas nenhuma eficácia clínica foi observada.

Dra. Lauren Boak, da Roche, resumindo a situação dos programas clínicos de redução do HTT

Peter McColgan resumiu novamente os dados clínicos do estudo de Fase III, mostrando piora das medidas clínicas, aumento de NEFL e volume ventricular no braço Q8W. O braço Q16W mostra um aumento no volume ventricular, mas nenhuma outra medida prejudicial. Em seguida, Peter descreveu a análise post-hoc de. os impostos sobre os pacientes atingiram a semana 101 do estudo. Os dados mostram que uma subpopulação do Q16W pode se beneficiar do tratamento a partir de novembro de 2021 (70% dos pacientes na época haviam completado a semana 101, mediana com 17 meses e +/- 6 meses após a descontinuação do tratamento).

Os dados mostram que, para o volume ventricular, a Roche afirma que há uma melhora marginal após a interrupção do tratamento. As pontuações do cUHDRS são piores durante a administração do medicamento, mas a inclinação do declínio corresponde ao grupo placebo após a descontinuação; uma análise semelhante é mostrada para o TFC, e a Roche argumenta que isso é evidência de melhora dos efeitos prejudiciais do tominersen. Nenhuma análise adicional dos indivíduos além da semana 101 está planejada.

Peter apresentou um trabalho em andamento para entender as razões dos efeitos prejudiciais do tratamento com tominersen. Ele mostrou a análise apresentada anteriormente de TFC, cUHDRS, TMS, etc., sugerindo que o tratamento Q16W está em uma 'direção favorável' em comparação com o placebo, mesmo que essas mudanças não sejam significativas. Eles afirmam que a idade é um contribuinte significativo para os efeitos prejudiciais do tominersen; em seguida, eles mostraram que as pontuações do CAP também importam – abaixo de uma determinada pontuação do CAP, as pessoas se saem melhor. O Q16W baixo CAP foi analisado quanto à exposição da droga e gerou dois grupos com base nos níveis medianos, sugerindo que o grupo de baixa exposição está na 'direção favorável' em comparação com o placebo. Os gráficos são mostrados abaixo.

Para um novo estudo de Fase II, eles planejam duas doses - com a dose alta para corresponder aos 120 mg Q16W. Eles planejam NÃO usar uma dose de ataque.

Peter explicou os perfis PK de simulação de CSF em baixa idade/baixo CAP. Com a dose mais alta, eles estão tentando igualar os níveis de estado estacionário de tominersen sem a dose de carga inicial para a dose Q16W. Com a dose baixa que eles estão tentando atingir, é uma redução de cerca de 20% no HTT no LCR. Com base no sistema de estadiamento HD-ISS, a Roche mostra que o grupo de baixo limite/baixa idade é aquele em que a população-alvo está no estágio 2 do HD-ISS, à esquerda da linha PIN.

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