David Cooper
David Cooper, da Uniqure, falou sobre o estado atual e o plano futuro para o primeiro teste de terapia genética para HD envolvendo um AAV5 expressando um microRNA direcionado a sequências do exon-1 humano HTT, denominado AMT-130. David descreveu o trabalho pré-clínico realizado para apoiar os dados do ensaio clínico, em um trabalho amplamente publicado. Estudos em andamento em mini porcos suportam a atividade por 36 meses. Os estudos de segurança em mini porcos transgênicos duram cinco anos. No entanto, o AMT-130 não visa o HTT de suínos, portanto, esses estudos não abordam as consequências da perda de função devido à redução do HTT (não descrito por David, mas importante ter em mente).
David então descreveu os ensaios HD-GeneTRX-1 e -2 em andamento (veja abaixo), com um período de acompanhamento de 5 anos. No estudo GeneTRX-1 em andamento nos EUA, n=6 pacientes estão no grupo de baixa dose, en=10 com alta dose en=10 simulados; no estudo europeu HD-GeneTRX-2, espera-se que n=15 pacientes sejam inscritos (n=6 dose baixa en=9 dose alta). Os biomarcadores incluem mHTT, HTT total, NEFL, imagem e outros marcadores exploratórios.
David descreveu os aprendizados da obtenção cirúrgica em HD (6 infusões, 3 séries de 2), que inclui infusão na cabeça do caudado, uma novidade também para HD. confirmaram que atingiram seu objetivo de cobrir 65-70% de volume de caudado e putâmen. David descreveu o método de entrega aprimorada de conversão durante o período de 90 minutos da administração do medicamento. Os cirurgiões discutem cada caso e aprendem com a experiência uns dos outros durante a cirurgia, para garantir técnicas consistentes.
Até agora, os tratamentos foram bem tolerados (primeiros 4 indivíduos, após 12m) e não tiveram eventos adversos graves. Os níveis de NFEL aumentaram após as cirurgias, mas retornaram aos valores basais; os dados sobre mHTT e tHTT são inconclusivos. O braço experimental europeu começou na Polônia. Um desafio chave agora é obter dados de biomarcadores que a terapia está trabalhando no alvo. Outro desafio é o procedimento de administração, que precisa ser aprimorado: trajetória (explorar trajetória frontal única até o putâmen, o que reduziria o número de cateteres), implantação do cateter (ClearPoint SmartFlow), infusão de CED guiada por ressonância magnética para maximizar a distribuição e controlar as infusões em tempo real -tempo. Eles estão considerando o uso de robótica para acelerar o tempo de colocação dos cateteres nos 6 locais.
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