Vírus e o cérebro

25 de janeiro de 2015

Estou certo de que a maioria de vocês já deve ter ouvido falar que algumas das terapias desenvolvidas para a DH e outras indicações neurodegenerativas envolvem o uso de vírus para fornecer um agente de terapia genética. Isso é verdade no caso da DH, estamos trabalhando com 3 empresas que têm esforços nesse sentido: Shire/Sangamo, Genzyme e Uniqure. Todos eles estão trabalhando em estudos pré-clínicos tardios para identificar o melhor agente e o melhor tipo de vírus para administrar a terapia. Todos eles estão trabalhando em um tipo de vírus chamado vírus adeno-associado (ou AAV). Este tipo de vírus tem muitos sabores (sorotipos) e diferem uns dos outros em alguns aspectos significativos: sua capacidade de infectar vários tipos de células (chamado tropismo) com diferentes eficiências (neurônios ou células gliais, por exemplo), sua capacidade de infectar ser reconhecido pelo sistema imunológico (alguns desses vírus coexistem com os humanos há muito tempo, e o corpo gerou anticorpos neutralizantes para eles) e, finalmente, sua capacidade de ser captado pelos axônios. Esta última parte é crítica para a DH porque, idealmente, queremos 'transduzir' (infectar) o maior número possível de células cerebrais assim que administrarmos os vírus. Os vírus não são replicativos (por exemplo, eles não têm a capacidade de se dividir depois de injetados no cérebro) e, normalmente, sua distribuição no cérebro é limitada. Múltiplas injeções diretamente nas áreas do cérebro afetadas pela DH estão sendo exploradas, e apenas um subconjunto de neurônios nessas áreas será alvo dos vírus. Isso será suficiente??

Algumas variantes do AAV recentemente mostraram ser 'captadas' por axônios ou dendritos (as 'ramificações' dos neurônios), e o vírus pode então pegar uma carona de lá para o núcleo da célula. No núcleo, o vírus começará a expressar o produto da terapia gênica. Uma injeção - esperamos - será suficiente para que essas células expressem o agente de terapia gênica por toda a vida. Em estudos em primatas e em humanos, sabemos que podemos detectar os agentes de terapia genética por pelo menos 10 anos após uma única injeção no corpo estriado. Esses estudos foram feitos no contexto da expressão de GDNF ou Neurturin para o tratamento de Parkinson. É a partir desses estudos pioneiros que sabemos que o sorotipo AAV '2' é seguro em humanos e leva a uma expressão de longo prazo. Esta é uma peça crítica do quebra-cabeça que estamos tentando resolver.

Uma diferença entre o AAV2 e outros sorotipos, no entanto, é sua capacidade de 'viajar' pelos axônios…. por que isso é tão importante para HD?

Bem, o corpo estriado (as áreas do caudado e do putâmen do cérebro) é uma 'estação de retransmissão' para o cérebro (pense na principal estação de trem da sua cidade). Muitos axônios chegam ao estriado de todos os lugares do córtex e do tálamo. O estriado tem a nada invejável tarefa de receber muitos tipos de informação, que precisa reunir, e 'decidir' qual 'resposta' específica desencadear em resposta àquela informação, particularmente nas áreas de seleção de ação e controle motor. Bem, a anatomia do estriado torna possível que, ao injetar os vírus diretamente, eles sejam captados por muitos milhões de axônios e infectem células distantes no córtex e no tálamo. Como ainda não sabemos onde precisamos suprimir a expressão do HTT mutante (embora estejamos supondo que quanto mais células sem ele, melhor para os pacientes!), quanto mais áreas amplas pudermos atingir, melhor. A esse respeito, nem todos os sorotipos de AAV são iguais. Há muito esforço agora na seleção de novas variantes que são mais adequadas para distribuição mais ampla por causa de sua capacidade de serem transportadas por neurônios.

OK, então é aqui que estamos hoje. As terapias que usam AAVs (com alguma sorte e boa ciência) chegarão aos pacientes, esperamos, já no próximo ano. Emocionante mesmo.

MAS – como todos sabem, a DH é mais do que uma doença do corpo estriado. Muitas outras partes do cérebro são afetadas e as células também morrem em outras regiões do cérebro. Embora estejamos empolgados com as abordagens atuais (que estão na vanguarda da pesquisa científica hoje), ainda pensamos que, se pudéssemos administrar os vírus 'sistêmicamente' (por exemplo, tomar uma pílula ou uma injeção, para que os vírus se espalhem por toda parte no seu corpo), esta seria a melhor forma de abordar o tratamento da DH. Lembre-se de que pensamos que o HTT mutante também causa danos a outras células do corpo, fora do cérebro. Recentemente, alguns laboratórios identificaram novas variantes de AAV (algumas de ocorrência natural, outras projetadas em laboratório) que, quando injetadas na corrente sanguínea do camundongo, infectam o cérebro. Isso é terrivelmente emocionante! Imagine se pudéssemos dar uma injeção a um paciente em HD uma vez e acabar com a HD!!! Estamos MUITO longe desse cenário, mas esse é o meu objetivo pessoal e de muitos dos meus colegas.

Existem também outros vírus que estamos começando a explorar para atingir esse objetivo ambicioso. Estamos trabalhando com cientistas acadêmicos (e vamos expandir esses esforços) para projetar vírus para fazer exatamente isso: atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) e infectar células no cérebro.

Quais são alguns dos obstáculos no caminho, brevemente descritos?

• Capacidade de produzir grandes 'títulos' (número de partículas/volume de vírus ativos) para que possamos administrar uma dose de vírus suficiente para infectar o cérebro quando entregue pela corrente sanguínea
• Capacidade de contornar o sistema imunológico e garantir que nenhuma reação imunológica negativa seja vista
• Capacidade de cruzar o BBB redirecionando os vírus para utilizar alguns dos 'portões de entrada' existentes no cérebro (chamados de 'mecanismos de transcitose') e permitir que os vírus tenham acesso às células cerebrais. Para isso, os vírus serão projetados para expressar proteínas ou anticorpos que reconhecem proteínas responsáveis por mediar a entrada normal de outras moléculas no cérebro.
• Capacidade de eliminar/diminuir os 'sumidouros' existentes no organismo, nomeadamente o fígado, pulmão e baço. A maioria dos vírus, quando injetados no sangue, acumula-se muito rapidamente nesses órgãos, de modo que, em essência, resta muito pouco vírus para atravessar o cérebro. Existem proteínas específicas, ou glicoproteínas, que podem mediar esses efeitos, portanto, modificar os vírus para eliminar sua interação com moléculas nesses órgãos pode nos permitir contorná-los

OK- Acho que já tivemos informações suficientes por hoje. Esta área – entregando terapia genética ao cérebro – é mais crítica para nós. Ninguém ainda conseguiu fazer isso para qualquer distúrbio cerebral. Esperamos fazê-lo. Estou encantada com este trabalho…. você é?

Tenha um ótimo dia

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