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Revelando mHTT em tempo real

A doença de Huntington (HD) é causada por mutações no gene que codifica a proteína huntingtina (HTT), levando a acúmulo de agregados HTT mutantes tóxicos (mHTT). O desenvolvimento de terapias com o objetivo de reduzir o mHTT é dificultado pela falta de métodos de imagem para visualizar o mHTT no cérebro vivo. Aqui, Bertoglio et al. desenvolveram um radioligando de imagem de tomografia por emissão de pósitrons (PET) que poderia ser usado para medir agregados mHTT no cérebro. Esta sonda permitiu a quantificação não invasiva de mHTT cerebral em um modelo de roedor de HD durante o desenvolvimento da doença e em resposta à intervenção terapêutica, sugerindo que a imagem PET usando este radioligante poderia ser usada para melhorar o diagnóstico e medir os efeitos de terapias potenciais.

O trabalho aqui descrito começou há mais de 10 anos com uma colaboração entre a Fundação CHDI, onde trabalha nosso presidente Ignacio Muñoz-Sanjuan, e a Evotec, uma organização de pesquisa contratada com sedes na Alemanha e em Cambridge. O trabalho levou à identificação do primeiro agente de imagem mutante específico para HTT para permitir o monitoramento não invasivo da agregação de HTT no cérebro vivo. No Documento de Medicina Translacional Científica as equipes do CHDI, Evotec e instituto de imagem da Universidade de Antuérpia demonstram a utilidade deste ligante, chamado CHDI-180R, que é radiomarcado com carbono-11, para detectar patologia agregada em animais vivos e seu uso como um biomarcador de níveis de patologia após intervenção terapêutica. O artigo demonstra efetivamente que esse ligante – e outros com propriedades semelhantes – podem ser usados para detectar efeitos nos níveis de mHTT e acúmulo regional em um contexto terapêutico.

Isso é importante porque os ensaios clínicos atuais direcionados à expressão de HTT só podem medir um efeito em indivíduos clínicos que recebem terapias por meio da coleta de LCR por meio de punções lombares. CSF mHTT não é informativo do local de ação de terapias com uma distribuição restrita, como os Roche ASOs, ou os agentes Uniqure AMT-130. Portanto, a esperança é que este agente ou outros semelhantes sejam usados para demonstrar utilidade clínica na tomada de decisões sobre quando e onde uma terapia está diminuindo o mHTT no cérebro humano e em resposta a um tratamento, permitindo melhores decisões em ensaios clínicos. . Obviamente, detectar mHTT no cérebro humano também pode ser informativo para entender a progressão da doença.