Sesión III CHDI Conferencia: Dres. Beth Stevens y Leslie Thompson

Beth Stevens

Beth Stevens del HHMI y el Instituto Broad habló de su labor en la protección de las sinapsis en el contexto de HD y la función del sistema inmune y las células microgliales del cerebro en la modulación de la poda sináptica en el cerebro adulto, lo que permite que la 'escultura' de los circuitos sinápticos. La hipótesis es que la aberrante la microglía de la actividad a través del sistema del complemento conduce a exceso de eliminación sináptica, lo que contribuye a las alteraciones en la patogénesis de alta definición. La activación Microglial es un sello distintivo de daño cerebral y su reactividad si altamente dependientes del contexto, que conduce a los efectos beneficiosos y perjudiciales de su activación, por ejemplo a través de la liberación de citoquinas.

Un papel fundamental Beth estudios es la modulación de la sinapsis por la microglia, tanto durante el desarrollo y en la enfermedad. El mecanismo por el cual estas células modular sináptica número es a través de la vía de señalización de llamada el 'clásico de la cascada del complemento', incluyendo C1q, C3 y C4 proteínas. La Microglia expresan receptores del complemento (C3R) y estos son esenciales para la función microglial. La fosfatidilserina (PS) es un lípido altamente expresado en las células del cerebro y que actúa como un regulador crítico del sistema del complemento. Un conjunto de moléculas protectoras ("no me comas" señales) como CD47 Sirpa son mediadores importantes en la microglía de la poda en las sinapsis. Su modelo incluye la activación aberrante de la microglia sinapsis mediada por la eliminación temprana de enfermedades neurodegenerativas como la EA, MS y en HD, en una región y la sinapsis de una forma específica.

El trabajo de su laboratorio ha hecho en HD requiere estudios en modelos de ratón de la HD (BAC-HD y Q175) y en la evaluación de los niveles de complemento de proteínas en el LCR durante la progresión de la enfermedad, que ha liderado el camino para una empresa, Annexon, para desarrollar un bloqueo de anticuerpos monoclonales para la proteína C1q. También trabajó con muestras de tejidos humanos para evaluar el exceso de deposición de activar las proteínas del complemento en situación de vulnerabilidad de las sinapsis en HD. En modelos de ratón de la HD, mostró evidencia de la pérdida sináptica (Homero y vGlut1 proteínas). Esto se reflejó en un aumento de la deposición de C1q y C3 en situación de vulnerabilidad de las sinapsis en el cuerpo estriado. Nos describe que la corteza del sinapsis aferentes (Vglut1 expresan), pero no aferencias talámicas (Vglut2 expresan) se ven afectados. Estas observaciones parecen estar presentes también en HD muestras de tejido humano.

En Q175 ratones, la microglía se muestra para hundir más cortico-estriatal proyecciones, a través de los estudios fueron etiquetados específicos de las proyecciones corticales con las buenas prácticas agrarias y la supervisión de la actividad de la microglía en la fagocitosis de los aferentes de la cortical de los axones. Basado en este trabajo, Annexon desarrollado un C1q bloqueo de anticuerpos, que inhibe la activación de la cascada del complemento. El anticuerpo es entregado IV y afirman que este anticuerpo cruza la barrera hematoencefálica. Cuando Q175 ratones tratados con el anticuerpo para 1 mes, la pérdida de sinapsis es reducido, la activación del complemento es reducido, y también una restauración parcial de SPN sinapsis de la actividad. Este trabajo se ha seguido en cruces genéticos entre la BACHD y un C3 KO modelo – que también apoya la idea de que la inhibición de esta vía es neuroprotector en este modelo.

Otra estrategia de su laboratorio empleado fue el destino de los receptores para el complemento (C3R) por la anulación del receptor en la microglía, que también conduce a la protección de la pérdida de sinapsis en el cuerpo estriado. Se amplió estos estudios iniciales mostraron mejora de un déficit en una tarea de discriminación visual cuando C3R es eliminado genéticamente. Finalmente, Beth, describió el trabajo en curso para medir los niveles de complemento de proteínas en el LCR y plasma de HD individuos vs controles, mediante la Claridad de la cohorte. Los tamaños de las muestras son pequeñas (de 15 a 20 por grupo en los primeros HD vs 32 muestras de control), pero muestran un aumento a principios de C3 y C3b (activado C3) en los niveles iniciales de la enfermedad. C4 niveles no han sido medidos y C1q los niveles de no cambiar.

Leslie Thompson

El Dr. Leslie Thompson de la Universidad de California, Irvine, habló acerca de su trabajo que conduce a un humano de células madre neurales del programa (más información en el siguiente enlace para SC4HD) para el tratamiento de la eh, cuyo objetivo es restaurar afectados circuitos cuando estas células son trasplantadas en el estriado de pacientes. Leslie se describen las actividades del grupo, incluyendo la REPARACIÓN-HD trabajo con implantes de Msn y de SANA y Steve Goldman en el gliales progenitoras de los trasplantes. Su principal trabajo se centra en la producción y trasplantes de ESI-017 neurales humanas conjunto de células producidas bajo condiciones GMP. Ella describió el control de calidad de los nervios de la naturaleza de las células por scRNAseq y análisis de marcadores para asegurar que ninguna de las células madre pluripotentes están presentes en la clínica preparados (células madre pluripotentes pueden ser tumorigénico si injertados).

Leslie se describe el trabajo con los estudios de trasplante de ESI-017 neuronales derivados de línea en R6/2 y Q175 ratones, que han demostrado importantes efectos beneficiosos en estos modelos, incluyendo en la agregación de la patología y alteraciones de la conducta. Los mecanismos por los cuales estos efectos se obtienen no está claro, y Leslie se describe el efecto potencial de la expresión de BDNF en las células injertadas. La expresión si BDNF está siendo utilizado en una "potencia de ensayo" (un ensayo que permite a los médicos y las agencias reguladoras para evaluar si el mismo "grado de las células' está siendo utilizado) – un requisito para los estudios clínicos el uso de trasplante de células madre de desarrollo terapéutico. análisis de una sola célula de las células trasplantadas después de 8 meses en vivo fue demostrado que contienen 3 diferentes tipos de células, aunque la mayoría fue neuronal (mezcla de células Gabaérgicas y Glutamatérgicas). Sin embargo, el injerto de las células contienen una mezcla de diferentes poblaciones.

Ella concluyó su seminario discutir los próximos pasos a un ensayo terapéutico.