creemos
Cierra este cuadro de búsqueda.

Prueba de fase 1/2 del AMT-130 de Uniqure: una reflexión

Ayer, Uniqure informó sobre los resultados de 24 meses de su ensayo clínico de fase 1/2 con AMT-130, un ensayo de terapia génica viral para reducir el HTT para el tratamiento de la EH. Ver los enlaces a la pcomunicado de prensa y diapositivas de llamadas para inversores

Quería revisar algunos aspectos de las afirmaciones hechas por Uniqure y ponerlas en el contexto de los extensos datos preclínicos con AMT-130 y con otros ensayos de HD en etapa tardía para reducir el HTT. Este artículo pretende ser educativo e informativo y de ninguna manera representa ninguna crítica a Uniqure o los datos reportados. Mantengo mi entusiasmo por este programa y esperaré ansiosamente los resultados del ensayo de Fase 3 durante la planificación.

Mis preocupaciones se relacionan con las expectativas de las familias con EH, que tradicionalmente sobreinterpretan los comunicados de prensa y las primeras presentaciones de datos. Por lo tanto, para mí es importante educar al público y resaltar los aspectos que requieren mayor aclaración. Desafortunadamente, los comunicados de prensa y las reuniones de inversores tienden a colorear de manera demasiado entusiasta la forma en que se presentan los datos científicos y clínicos.

AMT-130 es una terapia en investigación que consiste en un microARN dirigido al ARNm de HTT. El fármaco afecta tanto a los ARNm de HTT de tipo salvaje como a los mutantes, lo que lleva a su degradación. El fármaco también conduce a la degradación del ARNm HTT más pequeño denominado exón-1a, que codifica un producto proteico puro del exón-1, conocido por ser altamente neurotóxico en ratones. Este producto, descrito por primera vez por Gillian Bates, surge solo en presencia de repeticiones CAG expandidas en mHTT, debido a un mecanismo de lectura a través del intrón-1 del gen HTT humano. Aunque la importancia funcional de este presunto producto tóxico en humanos todavía está bajo investigación y está sujeta a una importante controversia en el campo, el hecho de que AMT-130 se dirija a él para su degradación hace que este enfoque de ARNi sea diferente de todas las demás terapias en desarrollo clínico.

AMT-130 se administra a través de un vector viral AAV5, que infecta las células cerebrales después de la administración directa en el caudado y el putamen después de un procedimiento neuroquirúrgico. Los extensos datos preclínicos publicados por los investigadores de Uniqure mostraron una profunda supresión de la expresión de proteínas y ARNm de HTT, superando 75% de sus niveles normales en el caudado y el putamen. Estos estudios también mostraron un efecto notable en regiones del cerebro conectadas por fibras al caudado y putamen, es decir, las neuronas corticales de capa profunda (capas III y V), las neuronas de proyección talámica y los núcleos de salida del caudado/putamen (el globo pálido). segmentos externos e internos). Aunque el virus no infecta todo el caudado y el putamen, se ataca de forma eficaz una región importante de ambas estructuras. Por lo tanto, esta terapia se dirige a las regiones profundas de la estructura de los ganglios basales y contrasta con las regiones más afectadas por las terapias ASO desarrolladas por Ionis/Roche y Wave. 

Es importante tener esto en cuenta al interpretar los resultados –buenos o malos- de estos programas clínicos. Cualquier posible efecto nocivo de reducir demasiado el HTT o de la terapia administrada con ASO no se puede utilizar para predecir o interpretar los efectos de una terapia administrada a los ganglios basales, por lo tanto, tenga cuidado al interpretar los resultados decepcionantes observados en el estudio de Fase III de tominersen ASO como evidencia de un HTT que reduce la toxicidad impulsada. 

Los efectos de reducir el HTT a través de AMT-130 en los ganglios basales representan un paso novedoso y muy importante para definir si la reducción del HTT se tolera en estas estructuras cerebrales. El estudio de Roche simplemente no informa sobre la reducción de la HTT en los ganglios basales. De manera similar, el estudio AMT-130 presumiblemente solo se dirige a un subconjunto de todas las células de la corteza, mientras que los ASO se dirigen a la mayoría de las células de la corteza. Estos estudios no son comparables.

AMT-130 Diseño de ensayos clínicos y medidas de resultados.

Los ensayos clínicos de AMT-130 se están llevando a cabo en Europa y América del Norte, con dos dosis de AMT-130 administradas (dosis baja y alta, según el volumen inyectado, por ejemplo, la cantidad de partículas virales administradas; la dosis alta administra 10 veces más copias del genoma del virus AAV5 que la dosis baja). Para obtener una descripción del ensayo, el criterio de valoración principal (seguridad), el criterio de valoración secundario (durabilidad de AMT130 en el cerebro) y los criterios de valoración exploratorios (biomarcadores y pruebas clínicas) y los criterios de inscripción de pacientes, consulte el enlace en ensayosclinicos.gov

Los datos informados por Uniqure muestran que la terapia es bien tolerada hasta por 24 meses, que fue el criterio de valoración principal. Como he explicado antes, este es un hito importante para el campo de la EH. Siempre hubo preocupación sobre la tolerabilidad de una inyección directa en los núcleos degenerados de gsanglia basal. Así que éstas son buenas noticias para este programa y para otros enfoques de terapia génica en proceso. 

Sin embargo, sólo 9 personas con EH han completado los criterios de valoración de dosis alta de 24 meses. El número de personas que han completado esta etapa del ensayo es pequeño. Uniqure ha informado datos sobre los 20 pacientes que recibieron la dosis alta (esto incluye a los pacientes que han "cruzado" a la dosis alta) y sobre los 13 que recibieron el grupo de dosis baja. Hay algunos eventos adversos que incluyen dolores de cabeza, pero parecen estar relacionados con el procedimiento quirúrgico y no difieren significativamente de los 10 controles del estudio.

Es importante destacar que las medidas de resultado exploratorias adicionales que forman parte del estudio para monitorear la seguridad o eficacia de AMT-130 incluyen: resonancia magnética, medidas de HTT, mHTT, NFl (cadena ligera de neurofilamento), YKL40 y GFAP (marcadores de astrogliosis) en el LCR, y una gama de escalas funcionales, motoras y cognitivas relevantes para la EH.

Afirmaciones de estabilización de enfermedades: resultados de biomarcadores

El comunicado de prensa y las diapositivas para inversores de Uniqure solo informan algunas de las métricas relevantes, pero no todas, las medidas de resultado del ensayo. Es importante destacar que informan sobre los niveles de luz de neurofilamento, pero no sobre los marcadores de astrogliosis para la neuroinflamación. Del mismo modo, afirman que los niveles de mHTT no cambian significativamente en el estudio, aunque no se muestran los niveles. Basado en el trabajo preclínico del modelo de cerdo transgénico HD, que expresaba un transgén HTT humano expandido; publicado: sabíamos que el AMT-130 administrado mediante inyección directa no alteraba sustancialmente los niveles de HTT en el LCR en comparación con el nivel de supresión detectado en los ganglios basales (13% en el LCR frente a 75% en los tejidos caudado y putamen). Aunque esto era de esperar, hubiera sido bueno ver los niveles de mHTT en este estudio clínico crítico.

Los niveles de luz de neurofilamento (un marcador de daño axonal) aumentan inicialmente debido al procedimiento quirúrgico (que se esperaba), y los niveles disminuyen durante los 24 meses del estudio hasta el inicio. Esta también es una buena noticia, dado el contraste con el ensayo de tominersen, donde Roche informó una elevación transitoria después de 4 meses de administrar la dosis de ASO, y esto se correlacionó con los otros hallazgos adversos en el estudio que llevaron a su interrupción. 

Uniqure afirma que los niveles de NFl disminuyen en el LCR de los 19 individuos tratados en las cohortes alta y baja de AMT-130 en comparación con el grupo de control de historia natural. Los datos se muestran como cambio porcentual con respecto al valor inicial de los mismos sujetos al comienzo del ensayo. Comparan esto con datos preexistentes obtenidos de la base de datos Enroll-HD (utilizando una cohorte de 19 individuos del 'grupo de historia natural de control Enroll-HD'). No está claro si estas mediciones fueron realizadas por un laboratorio diferente y si utilizaron métodos idénticos; Esto podría ser importante, ya que puede producirse una variabilidad significativa al realizar estos ensayos en diferentes días, plataformas y laboratorios. 

Esto es preocupante y, en general, el uso de datos de historia natural como control para las medidas de resultados plantea algunos problemas potenciales. Por ejemplo, no sé qué tan variables son los datos de referencia para la cohorte de "control" Enroll-HD frente a la cohorte del ensayo. Uniqure debe mostrar estos datos para garantizar que los niveles de referencia sean similares. También es interesante ver que combinaron los datos de las cohortes AMT-130 alta (n=9 individuos) y baja (n=12 individuos), probablemente para alcanzar significación estadística, pero no muestran si estos grupos realmente pueden ser agrupado. Tampoco muestran los niveles iniciales de Nfl de los individuos de control inscritos en el ensayo clínico. Se desconocen los cambios en NFl en individuos inscritos en ensayos clínicos, con medidas repetidas (en comparación con estudios como Enroll-HD, donde no se incluye ninguna intervención terapéutica). Simplemente no sabemos si los efectos del placebo se manifiestan en cambios en los biomarcadores del líquido del LCR, como HTT o NFl.

Por lo tanto, soy cauteloso al interpretar este resultado como evidencia de neuroprotección. También es sorprendente que Uniqure no informe sobre los cambios estructurales en la resonancia magnética, que es, con diferencia, la medida mejor caracterizada de la progresión de la enfermedad y la neurodegeneración en la EH. Habrá que esperar a estos resultados.

Afirmaciones de estabilización de enfermedades: medidas de resultados clínicos

Uniqure ha mostrado los resultados de las medidas de resultados clínicos, incluidas las puntuaciones en la UHDRS compuesta (que incluye puntuaciones en resultados motores (puntuación motora total o TMS), la capacidad funcional total (TFC) y las pruebas cognitivas como la modalidad de dígito simple. (SDMT) y la prueba de lectura de palabras Stroop (SWRT). La puntuación cUHDRS se correlaciona bien con el estándar de oro actual para medir la progresión, la resonancia magnética estructural (ver referencia). aquí para la validación de la escala cUHDRS).

A continuación puede ver los datos presentados por Uniqure, que muestran una estabilización significativa de la puntuación cUHDRS en el grupo de dosis alta, particularmente notable después de 12 minutos de tratamiento. Al analizar las puntuaciones de las pruebas individuales, resulta evidente que los efectos más significativos se observan en las escalas cognitivas, SWRT y SDMT. Esto resulta mucho menos claro cuando se analizan los cambios en el TFC y el TMS. Hasta donde yo sé, este es el primer caso de una terapia que afecta las puntuaciones cognitivas en la EH, lo que, de ser cierto y replicado con una cohorte más grande en el próximo ensayo de fase 3, será transformador para los pacientes.

En la cUHDRS, un cambio en la puntuación de 1,2 se considera clínicamente significativo. Para el TFC, un cambio de puntuación de 1,0 se considera clínicamente significativo. Tenga en cuenta que en la prueba de 24 meses, el cambio en el cUHDRS es de alrededor de -07-0,8, y para la puntuación de TFC es de -0,2-0,3 -; es decir, no clínicamente significativo. Habrá que ver cómo les va a los pacientes durante el periodo de seguimiento (está previsto hasta 5 años).

Una última nota de precaución se relaciona nuevamente con el uso del "grupo de control de historia natural".

Al revisar el artículo del ensayo de fase 3 de tominersen publicado en NEJM y la presentación para inversores PTC518 de PTC Therapy, se informó lo siguiente:

1. En el juicio tominersen, el placebo control El grupo muestra una disminución en cUHDRS de aproximadamente -1,1 puntos en el estudio de 69 semanas (ver panel A a continuación). Compare esto con el cambio en cUHDRS después de 104 semanas = 24 meses en el ensayo Uniqure AMT-130, de -0,8 a 0,9 puntos. En el ensayo PTC-518, el grupo de control con placebo mostró una disminución de -0,91 puntos en este ensayo con una duración de sólo 12 meses (52 semanas). Por lo tanto, la disminución informada en la cohorte de control Enroll-HD utilizada en el ensayo Uniqure AMT-130 parece mucho más lenta que en los otros dos ensayos..

2. Se hacen observaciones similares al monitorear las puntuaciones utilizando el TFC. En el ensayo de tominersen, se informó un cambio de -1,2 (consulte el panel B a continuación del artículo de NEJM). En el estudio Pivot-HD PTC se reporta un cambio de -0,80 puntos. Compare esto con el grupo de control de historia natural de Uniqure con un cambio de -0,7-0,8, lo que nuevamente sugiere una disminución más lenta en el grupo de control en comparación con estos otros grupos de control intervencionistas. 

3. La misma observación se aplica a los cambios en la puntuación TMS en el ensayo Uniqure AMT-130 frente al PIVOT-HD PTC518.

Uno se pregunta si un efecto placebo no está impulsando estos cambios en los resultados funcionales en los controles individuales que participan en ensayos clínicos frente a estudios observacionales como Enroll-HD. Por lo tanto, recomendaría encarecidamente precaución y esperar un seguimiento a más largo plazo en el ensayo de fase 1/2 y el próximo ensayo de fase 3. Espero que Uniqure comparta el resto de los resultados del ensayo a su debido tiempo, en particular los datos de la resonancia magnética.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.

Posts Relacionados

Programas de Desarrollo Comunitario

Reflexiones sobre una visita al Zulia

Trabajo en equipo y educación científica Cada año, el vicepresidente de Factor-H, Roger Cachope, y yo visitamos las comunidades colombiana y venezolana.

Leer Más "

Deja una Respuesta

ES