CHDI Sesión de la Conferencia IV – Dres. Jim Rosinski y Aline Delva

Jim Rosinski

Jim Rosinski de la Fundación CHDI habló de la ómicas estrategia en la Fundación CHDI para identificar biomarcadores tempranos de la progresión de la enfermedad, con un enfoque de hoy en los primeros análisis del LCR y plasma de las muestras procedentes de la HD La claridad de estudio el uso de la Somalogics de la plataforma. El objetivo de la estrategia es aplicar mutilple plataformas para identificar a los/align biomarcadores de la progresión de la enfermedad, que puede convertirse en validados, cuantitativa ensayos para su uso en programas clínicos. El Enroll-HD de la plataforma, dado su tamaño y longitudinal de la naturaleza, constituye la base para toda la ómicas de la estrategia. Jim explicó algunas de las actuales plataformas de tecnología que se implementa para el análisis de la sangre y el LCR, incluyendo la masa-spec basada en la detección, pequeño análisis de ARN, Somalogic proteómica plataformas, y la epigenética, la metilación, el análisis de las células de la sangre, entre otros.

Una colección 579 CSF y las muestras de suero fueron analizadas a partir de la Claridad HD de estudio (420 participantes, 150 muestras repetidas fro replicación) usando el aptámero (ADN) basado en la plataforma de Somalogic (7629 proteínas que se mide, aunque HTT no está en su plataforma). Jim se describe el preliminar, el análisis inicial de estas muestras, el uso de esta tecnología. El análisis de la "repetición de visitas" (de 1 mes de diferencia) mostró una muy buena correlación (r=0.7-0.85) la detección de alrededor de 3500 de proteínas en el LCR. El análisis fue realizado por Doug Langbehn de la Universidad de Iowa.

Los análisis de datos iniciales mostraron que hay un buen número de proteínas (97) que son diferentes en LCR y suero con FDR<0.05, más notablemente proteínas de neurofilamento (NF) NF-cadenas ligeras y NF-cadenas pesadas. Ambos muestran diferencias significativas desde el pre-manifiesto temprano. De hecho, estas dos proteínas NEFL/NEFH pueden predecir el estado genético de los participantes y están altamente correlacionadas con las puntuaciones CAP y cUHDRS. Una proteína adicional de interés de CNP (2', 3'-nucleótido cíclico 3' fosfodiesterasa), una enzima que se expresa principalmente en oligodendrocitos, y podría ser un buen marcador de desmielinización o degeneración axonal. El análisis de enriquecimiento del proteoma del LCR alterado en estas muestras muestra que la firma es una firma HD, comúnmente compartida con modelos de ratones HD, incluidos los cambios proteómicos/genéticos Q175 y R6.2. Los cambios en el suero son menos impresionantes, pero todavía hay una firma que podría predecir el control de cUHDRS usando solo 5 proteínas.

Aline Delva

Aline Delva de la Universidad de Lovainahabló de la primera evaluación de la HTT mutante de imágenes trazador [C¹¹] -CHDI'180R, desarrollado por la Fundación CHDI, en los pacientes en HD. Además, en ella se describe el trabajo realizado a la imagen de la terminal presináptica de los cambios mediante la Sv2a trazadores PET [C¹¹] UCB-J, a principios de HD de los individuos. Ella empezó primero con una descripción de la temprana pérdida de sinapsis en HD post-mortem de los tejidos y en los modelos de alta definición. El uso de este nuevo marcador puede ser indicativo de cambios degenerativos en el cerebro de las personas en las distintas etapas de la enfermedad, y también puede actuar como un marcador de sináptica regenerativa o estrategias neuroprotectoras. Aline también incluido [F¹⁸]FDG-PET en un primer estudio para comparar la densidad sináptica cambios con actividad funcional, y con resonancia magnética estructural. En un estudio recientemente publicado, de un total de n=18 HD portadores (n=7 premanifest y n=11 manifest) y n=15 controles, fueron incluidos.

La FDG-PET cambios se correlacionan bien con la UCB-J cambios en el cerebro. El hipo metabolismo de las firmas de replicar los cambios anteriores, a pesar de la UCB-J de la señal sugiere cambios generalizados en la densidad sináptica en el frontal, temporal, parietal de la corteza, los ganglios basales y el cerebelo, evidente ya en el premanifest etapa. SCU-J fue más sensible marcador en premanifest etapas, y se correlaciona muy bien con UHDRS puntuación motora y SDMT tarea. La puntuación motora se correlacionó mejor con la UCB-J de unión de los cambios en el putamen. Este es un importante marcador y sugiere fuertemente que los primeros HD implica importantes cambios presinápticos, comenzando en el cuerpo estriado (probablemente las fibras aferentes procedentes de la cortical o regiones del tálamo), y luego progresan a la extra-regiones del cuerpo estriado.

Siguiente, Aline describe la primera en la que el trabajo humano realizado con la novela mHTT específicos de la proyección de imagen de PET trazadores, en colaboración con la Fundación CHDI. Ella resumió el antes preclínicos trabajo realizado por la CHDI, y los resultados de los humanos estudios de dosimetría, que mostraron que [C¹¹] -CHDI'180R podría avanzar en HD estudios clínicos debido a su seguridad, el cerebro cinética y perfiles metabólicos.

El ImageHTT estudio es el primer para evaluar las diferencias en [C¹¹] -CHDI'180R de la unión a la HD cerebro vs cerebros de control en el primer estudio de su tipo. La fase 1 de este estudio los resultados fueron discutidos, donde un par de jóvenes controles vs etapa 1-2 HD pacientes (n=6 por grupo) fueron evaluados. Estudios adicionales que involucren a más de HD individuos y mejor emparejados por edad se incluirá, como se muestra a continuación.

El volumen medio de distribución (Vt) es mayor en el HD vs controles, aunque hay una considerable variabilidad entre las distintas señales, y por lo tanto el grupo en general las diferencias no fueron significativas. Utilizando una técnica diferente (media DVR, la distribución de proporciones de volumen), la significación estadística se obtuvo para algunas regiones corticales, aunque los efectos son pequeños. Se necesita más trabajo (fiabilidad test-retest, más temas y diferentes etapas de HD), pero los resultados iniciales son alentadores. Hay nuevas-radioligands se vienen detrás, tales h como [C¹¹] -CHDI'009, que tiene un mucho más alto de unión en los estudios preclínicos.