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Estado de los Programas Terapéuticos

De una mutación genética a una enfermedad letal

La HD es causada por una sola mutación en una región del gen HTT, ubicada al comienzo del gen (en el exón 1), que contiene una secuencia repetida compuesta por repeticiones CAG; en el rango normal, las personas tienen entre 17 y 22 repeticiones en promedio; en los individuos con EH, una expansión superior a 39 conduce inevitablemente a la enfermedad. Cuanto mayor sea el número de repeticiones, por lo general, antes el individuo afectado comienza a mostrar síntomas visibles de la enfermedad.

Esto significa que cada persona con HD tiene el mismo tipo de mutación en un solo gen, lo que hace que HD sea un trastorno inusual. la mayoría de las otras enfermedades neurodegenerativas comunes tienen muchos orígenes diferentes, y solo entre el 2 y el 5% de todos los casos de Alzheimer, Parkinson o ALS tienen una base genética. 

Se ha dedicado mucha investigación a descubrir cómo la mutación en el gen HTT conduce a la EH, y se han identificado muchos mecanismos celulares potenciales. El impacto de la mutación tiene consecuencias devastadoras para muchas células cerebrales, y la teoría dice que si podemos entender cómo sucede esto, podríamos desarrollar terapias para tratar la enfermedad. Sin embargo, estos esfuerzos han sido en gran medida infructuosos hasta el momento. Se están desarrollando algunas terapias sintomáticas, dirigidas a uno u otro mecanismo que se piensa que funciona mal en humanos afectados con HD (ver la Tabla a continuación).

Otro enfoque para tratar la EH es enfocarse en síntomas específicos de la enfermedad que se cree que surgen de alteraciones en circuitos cerebrales específicos. La HTT mutante conduce a una pérdida de células y fibras cerebrales en circuitos específicos del cerebro, lo que explica parcialmente muchos de los síntomas de la enfermedad. Por lo tanto, fortalecer o restaurar esos circuitos podría ofrecer algún beneficio. En el caso de la EH, se ven afectados muchos circuitos, pero los principales involucran la conexión entre varias áreas corticales y los ganglios basales, aunque se conocen otros cambios en el cerebelo y el hipotálamo.

Este es el enfoque 'tradicional' adoptado para las terapias sintomáticas en todos los trastornos degenerativos, y que ha resultado eficaz para controlar algunos síntomas. Por ejemplo, condujo al desarrollo de tetrabenazina para el control del movimiento colérico y al uso de medicamentos antipsicóticos dirigidos al sistema dopaminérgico para la irritabilidad, por ejemplo. Sin embargo, por el momento carecemos de terapias que aborden los síntomas más debilitantes de la EH: alteraciones cognitivas y apatía.

En esta clase de agentes terapéuticos podría encajar el programa actual más avanzado para el tratamiento de la EH, que implica el ensayo actual de fase 3 (ahora en fase de reclutamiento) de pridopidina, también conocido formalmente como ACR16, que lleva a cabo la empresa Prilenia. ACR16 fue desarrollado anteriormente por Teva.

La pridopidina se ha investigado como tratamiento para la EH en tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo: HART, MermaiHD y PRIDE-HD. Los estudios iniciales en HD se centraron en los efectos de la pridopidina en los puntos finales motores, bajo la hipótesis de que la pridopidina tenía un efecto sobre el control dopaminérgico del movimiento. De hecho, se observó un pequeño efecto en los criterios de valoración motores en los estudios HART y MermaiHD, aunque las personas también observaron un pequeño efecto en la escala de capacidad funcional total (TFC) y ampliaron el estudio de fase 2 en una modificación abierta a 52 semanas.

En el estudio PRIDE-HD, la dosificación de pridopidina demostró un efecto pequeño pero beneficioso sobre el TFC y este efecto pareció ser más pronunciado para los primeros participantes de HD, lo que llevó a los investigadores a ampliar estas observaciones en un estudio de fase 3, PROOF-HD, que actualmente está reclutando y utilizando la puntuación UHDRS-TFC como criterio principal de valoración.

Las dos áreas finales implican mecanismos de orientación o genes que se cree que desempeñan un papel causal en la progresión de la EH; el primero es el propio gen HTT; el segundo, la orientación de otros genes identificados en pacientes humanos que progresan a diferentes ritmos. Aunque esta última área recién ahora está emergiendo como una estrategia terapéutica novedosa, está avanzando rápidamente hacia la clínica.

A continuación, puede encontrar una tabla completa que muestra todos los ensayos clínicos actuales en curso o en proceso de reclutamiento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, según Clinicaltrials.gov.

Puede ver la tabla completa en formato PDF haciendo clic en ella.

Terapias génicas dirigidas a HTT

Con mucho, la principal área de inversión para desarrollar eficaz Los tratamientos para la EH tienen como objetivo la expresión del gen de la Huntingtina. Una amplia investigación durante muchos años en modelos animales de HD respalda la orientación de la expresión de HTT como terapia modificadora de la enfermedad. Sabemos con certeza en modelos de ratón que si uno puede disminuir la expresión de HTT mutante lo suficiente, los síntomas pueden minimizarse o revertirse por completo. Sin embargo, los modelos de ratones con EH carecen de características significativas de la enfermedad, lo que es más importante, la muerte de las neuronas cerebrales y un entorno inflamatorio. Además, las personas con EH en las etapas sintomáticas tienen una pérdida muy extensa de neuronas en varias áreas corticales y en la mayoría de los núcleos de los ganglios basales, las regiones más afectadas en la EH. Por lo tanto, debemos ser cautelosos asumiendo que el cerebro humano con EH responderá de manera similar a la reducción de la expresión de HTT, dadas estas diferencias tan significativas.

La mayoría de las terapias actualmente en desarrollo (consulte la Tabla anterior) se dirigen a ambas copias del gen HTT, tanto la versión mutada como la copia normal (o "de tipo salvaje"). Existe una gran preocupación de que la reducción de la copia normal pueda provocar efectos adversos después de un silenciamiento prolongado. También sabemos por estudios en ratones que una pérdida completa de ambas copias de HTT es letal durante el desarrollo embrionario. En el adulto, los resultados son más mixtos y la pérdida significativa (pero no completa) de HTT puede tolerarse mejor. En humanos, sabemos que se han encontrado algunos individuos con solo una copia del gen HTT, y parecen estar bien. sin embargo, los individuos con mutaciones en ambas copias del gen HTT y que muestran una expresión muy baja de HTT desarrollan anomalías cerebrales durante la infancia. Por lo tanto, reducir demasiado el HTT probablemente también sea perjudicial para los humanos.

Este es un problema potencial eso podría haber descarrilado el programa Ionis/Roche, que en los ensayos clínicos de Fase 3 se detuvo debido a eventos adversos. En este ensayo, que generó muchas expectativas y esperanzas para una primera terapia modificadora de la enfermedad en la EH, los sujetos expuestos a la dosis más alta de Tominersen (un oligonucleótido antisentido o ASO) exhibieron un empeoramiento en la mayoría de las medidas clínicas de la EH, agrandamiento del cerebro ventrículos y elevación de las medidas de toxicidad e inflamación según lo juzgado en el análisis de recolección de LCR, lo que llevó a la finalización prematura del ensayo.

Casi al mismo tiempo, en marzo de 2021, también se detuvieron otros dos programas ASO que estaba desarrollando Wave Therapeutics, esta vez en la Fase 1/2, debido a la falta de efectos farmacológicos de la expresión de mHTT en el LCR de pacientes dosificados. En comparación con la prueba de Roche con Tominersen, los Wave ASO no lograron reducir la mHTT lo suficiente en el LCR, lo que llevó a la empresa a detener su desarrollo.

Sin embargo, es difícil saber por qué Tominersen condujo a los eventos desafortunados descubiertos en el ensayo de Ionis/Roche; podría explicarse por una pérdida de la función HTT normal debido a una disminución excesiva en algunas partes de la médula espinal o la corteza cerebral (el áreas más atacadas por estas infusiones de médula espinal); pero también podría ser una consecuencia del agente empleado: los oligonucleótidos antisentido pueden ser proinflamatorios, y su acumulación después de dosis repetidas también podría explicar algunos de los problemas encontrados. No lo sabemos en este momento.

El siguiente programa más avanzado en la clínica en este momento, AMT130 de Uniqure, es un agente administrado viralmente, un microARN (ARNm) que también se dirige a ambas copias del gen HTT, actualmente en estudios de fase 2. Esperamos una publicación de datos inicial a fines de 2022, aunque la prueba tiene una duración de cinco años. Esta terapia AAV (virus adenoasociado) es invasiva, requiere neurocirugía y se administra directamente en el caudado y el putamen, las dos estructuras de los ganglios basales del cerebro más afectadas en la EH. Los estudios preclínicos en roedores, primates no humanos y cerdos han demostrado que la terapia se tolera bien hasta por 1 año. Debido a las propiedades del serotipo AAV empleado (AAV-5), el agente terapéutico se distribuye ampliamente por todo el cerebro, siendo transmitido a través de las fibras cerebrales que atraviesan e inervan el cuerpo estriado. Veremos si esta terapia es bien tolerada a largo plazo.

Otros esfuerzos de terapia génica también emplean AAV, aunque cada compañía que persigue estos agentes ha elegido diferentes tipos virales; en el caso de Voyager, con un IND abierto y con la expectativa de iniciar estudios clínicos en HD en 2021, eligieron AAV-1. El agente administrado a través de este virus también se dirige a ambas copias del gen HTT y, por lo tanto, será importante comparar sus efectos con los del programa Uniqure.

Finalmente, la última compañía que probablemente inicie ensayos de terapia génica en HD con un agente selectivo de mHTT es Takeda, quien está desarrollando un agente represor de dedos de zinc (ZFP) que disminuye selectivamente de manera muy significativa la expresión de mHTT sin afectar la expresión normal de HTT, también siendo entregado por AAV-9. Hay mucha expectativa sobre esta terapia, que inicialmente fue desarrollada por Sangamo Therapeutics, ya que es la única terapia selectiva de alelos en desarrollo. Este programa, si avanza con éxito, conducirá a un IND a principios de 2022.

Introducir fármacos orales de molécula pequeña que reducen la HTT

Los últimos agentes terapéuticos que han surgido son una nueva clase de agentes orales de molécula pequeña que se dirigen a la expresión de HTT en todo el cuerpo. Estos agentes se identificaron inicialmente en pantallas fenotípicas dirigidas a los niveles de expresión del gen de la neurona motora espinal (SMN)-2, como tratamiento para la atrofia muscular espinal (AME).

Branaplam (también llamado LIM070) es un fármaco de Novartis que actúa para aumentar los niveles de proteína SMN. Actualmente, branaplam se encuentra en fase 2 para el tratamiento de la AME. El análisis de selectividad mostró que branaplam puede disminuir la expresión de ambas copias de la proteína HTT a través de la modulación de corte y empalme del ARNm de HTT. El mecanismo de acción de branaplam parece conducir a la descomposición del ARNm de HTT y a la disminución de los niveles de proteína. Recientemente, Novartis recibió la designación de medicamento huérfano de la FDA de los EE. UU. para branaplam en la EH, y está previsto un ensayo de fase 2b para 2021.

Otra empresa que busca moduladores de empalme para reducir el HTT es la terapia PTC. La compañía está realizando un ensayo de Fase 1 con su fármaco PTC518 en voluntarios sanos y espera obtener resultados en 2021, con un posible ensayo de Fase 2 más adelante este año.

La entrada de estos agentes en HD permite la posibilidad, por primera vez, de probar fármacos orales y de penetración cerebral para reducir la expresión de HTT en todo el cuerpo, lo que evita los problemas de distribución que se encuentran con los agentes de terapia génica. Sin embargo, queda por ver si la disminución sistémica crónica de ambos alelos del HTT El gen será bien tolerado en pacientes adultos. 

El impacto de la genética humana en el nuevo desarrollo terapéutico para la EH

En los últimos años, se han identificado nuevos objetivos que parecen estar implicados en la lentitud o la rapidez con que una persona con la mutación avanza a una etapa clínica. La edad de inicio (AOO) en la EH se define como la fecha en la que un neurólogo clínico diagnostica que un individuo tiene síntomas motores de la EH. Este "hito" en la progresión de la EH se eligió como un momento importante en el avance de la enfermedad para evaluar si las influencias genéticas pueden afectar la tasa de progresión. Durante muchos años se supo que algunas personas pueden desarrollar síntomas motores de la EH mucho antes o mucho más tarde que el "promedio" de personas positivas a la EH con una mutación que tiene la misma longitud de repeticiones CAG en el gen HTT. Los grupos de investigación pudieron identificar una docena de genes asociados con este cambio en la tasa promedio de progresión. Este trabajo, en un gran estudio GWAS (estudio de asociación del genoma completo), condujo a la identificación de genes implicados en la reparación del ADN y la expansión de las repeticiones CAG en células somáticas (todas las demás células además de las células reproductivas del cuerpo). La comprensión mecánica de cómo estos genes modifican potencialmente la progresión de la EH antes de los síntomas clínicos ha llevado a algunas empresas a intentar desarrollar terapias dirigidas a este mecanismo. El programa más avanzado hasta el momento se dirige a la expresión del gen Msh3, que se ha demostrado que modula la inestabilidad somática de la repetición HTT CAG. Triplet es una empresa que desarrolla ASO dirigidas a Msh3 y planea presentar una IND en 2021.

 

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