creemos
Cierra este cuadro de búsqueda.

La investigación en genética humana arroja nuevas esperanzas en la modulación de la progresión de la EH

La investigación en genética humana arroja nuevas esperanzas en la modulación de la progresión de la EH

MAR23 2014

No es injusto decir que casi todo el campo del desarrollo terapéutico para el tratamiento de la EH se basa en los aprendizajes que se derivan de la clonación del gen causante de la EH, el cazatin gene. Como trastorno monogénico con penetrancia 100%, la genética de la enfermedad nos dijo que un solo gen es el único agente responsable de la enfermedad. Todo el trabajo que hacemos tiene que traernos de vuelta a cazatin, y lo que le hace a los cerebros de las personas afectadas por la EH. Cuando se identificó el gen, todos pensaron que la 'cura' estaría cerca. A medida que van las cosas en la vida, nada es tan fácil como uno esperaría, y Huntingtin en sí sigue siendo una proteína misteriosa. A diferencia de otras clases de proteínas, no podemos desarrollar "drogas" tradicionales para atacar cazatin en sí mismo, por lo que nos vemos obligados a desarrollar enfoques novedosos, estos son moleculares, en oposición a los "enfoques químicos tradicionales" para tratar la enfermedad. Hay muchos otros enfoques que nosotros y otros estamos tomando para tratar la EH usando medios tradicionales (una 'píldora'), y esos se desarrollan utilizando modelos animales de la EH, que fueron posibles porque clonamos el gen en primer lugar. Sin entender la causa de la EH, mi trabajo sería mucho más difícil.

Hay otro aspecto de la EH (y de muchas otras enfermedades degenerativas que pertenecen a la misma 'clase molecular' que la EH, los trastornos por repetición de trinucleótidos) que no ha sido explicado hasta ahora. Este es el hecho de que la edad de inicio de los síntomas motores es muy variable entre los individuos, y esta "edad en el momento del diagnóstico" es inversamente proporcional a la duración de la repetición CAG en la EH. Vea la figura a continuación:

A medida que la duración de la repetición es mayor, la edad promedio típica en el momento del diagnóstico es más temprana y la variabilidad disminuye. Sin embargo, 95% de todas las personas que sufren de HD tienen una duración de repetición entre los 40 y 40 años. Si observa la línea vertical del gráfico, notará que algunas personas con una repetición de 40 se enferman a los 20 años y otras a los 60 años. Esta variabilidad es extraordinariamente grande y nos dice que algo, algo puede influir en la progresión de la EH antes del diagnósticoEste es un hecho extraordinariamente esperanzador. De hecho, la naturaleza ha encontrado una manera de afectar cómo cazatin afecta el cuerpo. Si pudiéramos imitar esto, podríamos hacer retroceder la enfermedad y permitir que las personas tuvieran una vida saludable mucho más larga o, en algunos casos, que nunca desarrollaran la EH. También sabemos que existe evidencia genética de que esta variabilidad es hereditaria, lo que sugiere que hay al menos otro gen que, cuando se hereda, puede acelerar o retardar la progresión. Entonces, ¿qué es este gen o genes?

En la conferencia terapéutica de CHDI en Palm Springs, uno de los científicos de Harvard que descubrió que cazatin causas HD en 1993 (James Gusella), presentó el progreso que su grupo y otros están haciendo para identificar las causas de la variable edad de inicio. Su seminario se centró en un enfoque llamado "estudio de asociación amplia del genoma" (GWAS). Accedieron a más de 4000 muestras de sangre y ADN de pacientes, en su mayoría de ascendencia europea, y por primera vez presentaron pruebas sólidas de que habían encontrado regiones modificadoras en el ADN para la edad de inicio. Este es un verdadero hito, y después de 20 años de buscar este 'eslabón perdido', parecen haber convergido en algo real. Hay varias regiones en diferentes cromosomas que muestran estadísticamente que se heredan estrechamente con la enfermedad en aquellos que progresan a diferentes ritmos en cuanto a la edad de inicio. Este estudio no habría sido posible si no fuera por los muchos, muchos médicos que han descrito la progresión de la enfermedad y los síntomas durante todos estos años. Sin registros detallados y la participación de los pacientes (en el Registro, Cohorte y otros estudios), nunca seríamos capaces de identificar aquellos cuya tasa de progresión es diferente a la media (por ejemplo, los 'progresores extremos'). Los estudios GWAS son 'estudios de asociación': no revelan dónde está el cambio en el ADN que hace que las personas desarrollen la EH a un ritmo diferente. Simplemente arrojan luz sobre las regiones de los cromosomas que están fuertemente correlacionadas con los fenotipos. Ahora la aventura continúa y los investigadores se han centrado en las áreas donde debe residir la mutación o mutaciones.
 


El siguiente paso es secuenciar el ADN en las regiones que parecen estar asociadas con la variación de la edad de inicio e identificar qué es diferente en las personas que progresan lentamente o rápido. Esto tomará algunos meses, pero hay algunos genes candidatos cuya biología entendemos un poco, y ciertamente ellos investigarán esos genes primero. independientemente de lo que sea, este será otro hito para la genética humana y para todos los que trabajamos en la EH. Si podemos aprovechar esa biología, creo que podemos hacer un progreso rápido para retrasar la enfermedad. Pero incluso si el gen (s) resulta ser como cazatin (por ejemplo, ¡difícil!), tener un 'segundo punto de entrada' a la enfermedad seguramente nos ayudará a comprender qué podemos hacer para tratarla de manera efectiva; después de todo, la naturaleza encontró una manera de hacerlo. Y a los biólogos nos encanta estudiar la naturaleza y resolver sus misterios... estamos en camino de resolver este y, en el proceso, cambiar el curso de esta enfermedad para siempre. ¡Manténganse al tanto!

norte

Posts Relacionados

Deja una Respuesta

ES