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Células madre y descubrimiento de fármacos para la EH

La semana pasada, CHDI organizó una reunión sobre células madre en Princeton, Nueva Jersey, presidida por Thomas Vogt (nuevo vicepresidente de descubrimiento y biología de sistemas de CHDI) y yo. Recibimos a varios científicos eminentes que trabajan en el uso de células madre para comprender la patogenia de la EH e identificar nuevos mecanismos para posibles tratamientos terapéuticos. La reunión no cubrió el uso de células madre como agentes terapéuticos en sí, o el enfoque para tratar los trastornos cerebrales mediante la estimulación de la proliferación o diferenciación de células madre/células progenitoras endógenas. Este será el tema de otra reunión en el futuro.

Como la gente podría saber, las células madre son células que tienen la capacidad tanto de autogenerarse como de generar múltiples destinos celulares; es decir, podemos usar células madre derivadas de la EH, así como también de sujetos no afectados, para generar los tipos de células más vulnerables en la EH... esto generalmente significa que queremos trabajar con células humanas derivadas de personas que portan la mutación de la EH, para que podamos estudiar y manipular la biología humana. Las células que -de momento- más nos preocupan son las células que forman parte de la región del cerebro que degenera en la EH: neuronas espinosas medianas (o también llamadas de proyección) del cuerpo estriado, células de proyección cortical (las células que originan en capas corticales profundas y que inervan las células del estriado), y células gliales. Todos estos se ven afectados en la EH: sabemos que muestran patología, y en modelos de roedores de la EH, podemos identificar anomalías casi tan pronto como podemos identificar cualquier problema con esos modelos animales de la EH.

Con lo que estamos luchando es por qué esas células son disfuncionales cuando se expresa HTT mutante, y cuáles son los mecanismos críticos que llevan de la mutación a su disfunción. También luchamos con el hecho de que todos los modelos de ratón de HD que muestran signos de enfermedad contienen mutaciones en HTT que tienen una expansión CAG muy grande (rango juvenil o rangos superfisiológicos). Por lo tanto, debemos comprender si los mecanismos patogénicos y moleculares que se aplican al "rango patogénico normal de expansiones de CAG" en humanos son similares a los que vemos en roedores. Creemos que el uso de células madre derivadas de pacientes nos ayudará en este sentido.

Un desafío en el campo ha sido generar los tipos de células relevantes in vitro, para que podamos estudiar cómo su biología se ve afectada por las mutaciones HTT. CHDI ha estado financiando, solo o en concierto con NINDS, el desarrollo de métodos para generar estos tipos de células, y ha habido un gran progreso en este sentido. Varios equipos informaron sobre sus esfuerzos para generar células corticales y estriadas, y también informaron sobre la identificación de fenotipos en las células HD. Lo que esto significa es que ahora tenemos una comprensión (limitada pero útil) de que en las células CAG HD normales, podemos descubrir alteraciones en el cultivo. los hallazgos iniciales sugieren que existe una dependencia de la longitud de CAG de las alteraciones celulares descubiertas. Pero aún necesitamos extender estos estudios iniciales a muchas más líneas celulares. Después de todo, no todos los pacientes muestran los mismos síntomas de la enfermedad (todos somos diferentes), por lo que debemos asegurarnos de analizar múltiples células derivadas de una colección de personas en riesgo o que padecen la enfermedad. Aquí es donde ayudarán los esfuerzos a largo plazo de CHDI y la comunidad médica: dado que a través de Enroll-HD, TRACK, Predict y otros estudios, hemos estado siguiendo la progresión de muchos pacientes o sujetos en riesgo de HD, tenemos un rica historia clínica. Esto nos permitirá seleccionar (¡con su consentimiento y participación, por supuesto!) los sujetos de los que podrían derivarse y estudiarse las células. Este tipo de trabajo nos permitirá establecer correlaciones muy importantes entre la progresión clínica de la EH, con las consecuencias de la mutación en un contexto celular. Continuaremos esforzándonos por la alineación y la cooperación dentro del campo, que serán necesarias para garantizar que este enfoque madure hasta un nivel en el que podamos identificar los mecanismos críticos que traducen la mutación en un fenotipo clínico. Son estos mecanismos los que debemos abordar y corregir (o eliminar) para que podamos tratar la EH con mayor eficacia.

 El tiempo dirá si los fenotipos identificados con células madre hasta el momento nos llevarán en nuevas direcciones. Pero lo cierto es que ahora podemos empezar a estudiar seriamente la enfermedad humana en un sistema mucho más manejable. ¡Hay motivos para estar esperanzados y emocionados!

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